Reale Studie über Darafenib oder Trametinib und Clofarabin für Hochrisikomaner/rezidivierende/refraktäre Langerhans-Zellhistiozytose bei Kindern

Langerhans Cell Histiozytose (LCH) ist die häufigste Histiozytose bei Kindern mit einer Inzidenz von 2,6 bis 8,9 pro Million. Es ist ein entzündlicher myeloischer Tumor mit unterschiedlichen Symptomen. Leichte Fälle lösen sich häufig spontan, während schwere Fälle mehrere Organe betreffen und lebensbedrohlich sein können. LCH, die die Leber-, Milz- oder hämatopoetische Systeme beeinflusst, hat eine schlechte Prognose und ist eine hohe Risikogruppe. Die LCH-III-Studie zeigte, dass Kinder mit geringem Risiko gut auf Prednison und Vinblastin mit einem Überleben von fast 100% reagieren. Das Überleben von Kindern beträgt jedoch etwa 80% mit einer Reaktivierungsrate von 30%. Langzeitstudien zeigen, dass etwa 50% der Patienten resistent gegen Prednison und Vinblastin sind, was zu dem Fortschreiten führt.

Mit Ausnahme der Kombination von Prednison und Vinblastin haben Cladribin (1998 eingeführt) und MAPK -Inhibitoren (eingeführt 2014) die Mortalitätsrate von LCH bei Kindern gesenkt. Cladribine, ein Nukleosidanalogon, wird zur Behandlung rezidivierter akuter myeloischer Leukämie bei Kindern durch Störung der DNA -Synthese verwendet. In der LCH-98-S-Regime reagierten Kinder mit geringem Risiko mit LCH gut auf moderate Cladribine-Dosen, aber 44% der Kinder mit hohem Risiko waren immer noch mit dem Fortschreiten der Krankheit konfrontiert. Spätere Studien zeigten, dass eine hochdosierte Cladribin mit mitteldosiertem Cytarabin das Überleben in refraktärem LCH von 30% auf 85% erhöhte, aber auch die Chemotherapie-Toxizität erhöhte, wobei einige Fälle mit einer schweren hämatologischen Toxizität und der Hälfte der Todesfälle aufgrund der Chemotherapie-Komplikationen auftraten. Clofarabin, ein Nukleosidanalogon, hemmt Ribonukleotidreduktase und DNA-Polymerase und bietet stärkere Antitumorwirkung und weniger Nebenwirkungen als Cladribin und Fludarabin bei der Behandlung refraktärer Leukämie. Fallberichte zeigen, dass LCH -Patienten, die nicht auf Cladribin reagieren, mit Clofarabin -Behandlung in moderaten Dosen (25 mg/m2/Tag) verbessern. Eine retrospektive Studie mit 58 LCH-Patienten mit Clofarabin (25 mg/m2/Tag) zeigte nach einem Jahr eine progressionsfreie Überlebensrate von 87%. Während die Hauptseitungswirkung Grad 3 oder höher hämatologische Toxizität war, tolerierten 98,3% der Patienten sie und absolvierten die Behandlung. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um die optimale Dosis, Dauer, langfristige Wirksamkeit und Komplikationen von Clofarabin bei Kindern mit LCH zu bestimmen.

Untersuchungen zeigen, dass LCH im Kindesalter häufig mit Mutationen in MAPK -Pathway -Genen verbunden ist, wobei mehr als die Hälfte der Fälle BRAFV600E -Mutationen betreffen. MAPK -Inhibitoren wie Vemurafenib, Dabrafenib und Trametinib sind für rezidivierte und refraktäre LCH wirksam, eliminieren jedoch keine malignen Klone, was nach der Beendigung der Behandlung zur Reaktivierung von Krankheiten führt. Einige LCH-Patienten mit BRAF-Mangel-Mutation widersetzen Vemurafenib und Dabrafenib, aber Trametinib kann in diesen Fällen die Krankheit bewältigen. Die Aktivierung des MAPK -Weges erhöht die BCL2L1 -Expression in LCH -Zellen, und Rapamycin induziert keine Apoptose in BRAFV600E+ LCH -Zellen, wodurch die Resistenz gegen den Zelltod verbessert wird. MAPK -Inhibitoren in Kombination mit einer Chemotherapie sind theoretisch effektiver, um Apoptose in LCH -Zellen zu induzieren und die Immunumgebung zurückzusetzen, um maligne Klone zu eliminieren. Zwei klinische Studien bestätigen ihre Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung refraktärer wiederkehrender LCH. In einer Follow-up von 10 LCH-Fällen, die mit Nukleotidanaloga und MAPK-Inhibitoren behandelt wurden, kamen nur 2 Patienten nach einer kurzen Behandlungsdauer zurück. Zusätzlich wurden 19 Kinder mit BRAFV600E -Mutation LCH mit Cladribin, Cytarabin und Vemurafenib behandelt, wobei eine 100% ige Rücklaufquote erreicht wurde. Fast 80% beendeten die Behandlung ohne Rezidiv und es wurde kein Anstieg der Nebenwirkungen beobachtet.

Seit 2020 behandelte unser Zentrum fast 40 LCH-Patienten mit MAPK-Inhibitoren, einschließlich 14 in Kombination mit LCH-III-Chemotherapie. Follow-ups zeigen keine schweren toxischen Nebenwirkungen, die sich an der Literatur ausrichten. Die meisten Hochrisikopatienten, insbesondere diejenigen, die orale MAPK-Inhibitoren stoppten, hatten jedoch eine Krankheitsreaktivierung. Zwei Hochrisikopatienten mit Leberbeteiligung erreichten eine vollständige Regression der Leberläsion mit Cladribine. Diese klinische Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib oder Trametinib und Clofarabin für Hochrisiken/rezidivierende/refraktäre LCH bei Kindern zu bewerten.