Estudo do mundo real de Darafenib ou trametinibe e clofarabina para histiocitose de células de Langerhans de alto risco/recorrente/refratário em crianças em crianças

A histiocitose das células de Langerhans (LCH) é a histiocitose mais comum em crianças, com uma incidência de 2,6-8,9 por milhão. É um tumor mielóide inflamatório com sintomas variados. Casos leves geralmente se resolvem espontaneamente, enquanto casos graves podem afetar vários órgãos e ter risco de vida. O LCH que afeta o fígado, o baço ou o sistema hematopoiético tem um prognóstico ruim e é um grupo de alto risco. O estudo de LCH-III mostrou que as crianças de baixo risco respondem bem à prednisona e à vinblastina, com quase 100% de sobrevida, mas a sobrevida das crianças de alto risco é de cerca de 80%, com uma taxa de reativação de 30%. Estudos de longo prazo revelam que cerca de 50% dos pacientes são resistentes à prednisona e à vinblastina, levando à progressão e recorrência.

Exceto a combinação de prednisona e vinblastina, cladribina (introduzida em 1998) e inibidores de MAPK (introduzidos em 2014), reduziram a taxa de mortalidade de LCH em crianças. A cladribina, um análogo de nucleosídeo, é usada para o tratamento da leucemia mielóide aguda recorrente em crianças, interrompendo a síntese de DNA. No regime LCH-98-S, crianças de baixo risco com LCH responderam bem a doses moderadas de cladribina, mas 44% das crianças de alto risco ainda enfrentavam progressão da doença. Estudos posteriores mostraram que o cladribino em altas doses com citarabina de dose média aumentou a sobrevida no LCH refratário de 30% para 85%, mas também aumentou a toxicidade da quimioterapia, com alguns casos sofrendo toxicidade hematológica grave e metade das mortes resultantes de complicações de quimioterapia. A clofarabina, um análogo de nucleosídeo, inibe a ribonucleotídeo redutase e a polimerase de DNA, oferecendo efeitos antitumorais mais fortes e menos efeitos colaterais do que cladribina e fludarabina no tratamento da leucemia refratária. Os relatos de casos mostram que os pacientes com LCH que não responderam ao cladribino melhoram com o tratamento com clofarabina em doses moderadas (25mg/m2/dia). Um estudo retrospectivo de 58 pacientes com LCH usando clofarabina (25mg/m2/dia) mostrou uma taxa de sobrevida livre de progressão de 87% após um ano. Enquanto o principal efeito colateral foi a toxicidade hematológica de grau 3 ou superior, 98,3% dos pacientes o toleraram e concluíram o tratamento. Mais estudos prospectivos são necessários para determinar a dose ideal, duração, eficácia a longo prazo e complicações da clofarabina em crianças com LCH.

A pesquisa indica que a LCH infantil é frequentemente ligada a mutações nos genes da via MAPK, com mais da metade dos casos envolvendo mutações no BRAFV600E. Os inibidores de MAPK, como vemurafenibe, dabrafenibe e trametinibe, são eficazes para LCH recidivada e refratária, mas não eliminam clones malignos, levando à reativação da doença após interromper o tratamento. Alguns pacientes com mutação com deficiência de BRAF resistem a Vemurafenibe e Dabrafenib, mas o trametinibe pode gerenciar a doença nesses casos. A ativação da via MAPK aumenta a expressão de Bcl2L1 nas células LCH, e a rapamicina falha em induzir apoptose nas células BRAFV600E+ LCH, aumentando a resistência à morte celular. Os inibidores de MAPK combinados com quimioterapia são teoricamente mais eficazes na indução de apoptose nas células LCH e na redefinição do ambiente imunológico para eliminar clones malignos. Dois estudos clínicos confirmam sua segurança e eficácia no tratamento da LCH recorrente refratária. Em um acompanhamento de 10 casos de LCH tratados com análogos de nucleotídeos e inibidores de MAPK, apenas 2 pacientes recidivaram após uma curta duração do tratamento. Além disso, 19 crianças com LCH BRAFV600E foram tratadas com cladribina, citarabina e vemurafenibe, atingindo uma taxa de resposta de 100%. Quase 80% concluíram o tratamento sem recorrência e nenhum aumento de efeitos colaterais foi observado.

Desde 2020, nosso centro tratou quase 40 pacientes com LCH com inibidores de MAPK, incluindo 14 combinados com a quimioterapia de LCH-III. Os acompanhamentos não mostram efeitos colaterais tóxicos graves, alinhando-se com a literatura. No entanto, a maioria dos pacientes de alto risco, especialmente aqueles que interromperam os inibidores da MAPK oral, tiveram reativação de doenças. Dois pacientes de alto risco com envolvimento hepático alcançaram a regressão completa da lesão hepática com cladribina. Este estudo clínico tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do dabrafenibe ou trametinibe e clofarabina para LCH de alto risco/recorrente/refratário em crianças.