针对儿童的高风险/复发/难治性兰格汉细胞组织细胞增多症的达拉非尼或曲妥尼和克罗法拉滨的现实世界研究

Langerhans细胞组织细胞增多症（LCH）是儿童最常见的组织细胞增多症，发病率为2.6-8.9。 这是一种炎症性髓样肿瘤，症状各异。 轻度病例通常会自发解决，而严重的病例可能会影响多个器官并威胁生命。 影响肝脏，脾或造血系统的LCH预后较差，并且是高风险组。 LCH-III研究表明，低风险儿童对泼尼松和葡萄蛋白的生存率近100％，但高危儿童的生存率约为80％，重新激活率为30％。长期的研究表明，大约50％的患者对泼尼松和vinblastine有抵抗力，导致进展和复发。

除了泼尼松和葡萄蛋白的组合外，克拉德替替替替比（于1998年引入）和MAPK抑制剂（于2014年推出）降低了儿童LCH的死亡率。 克拉德替宾是一种核苷类似物，用于通过破坏DNA合成来治疗儿童复发性急性髓样白血病。 在LCH-98-S方案中，患有LCH的低风险儿童对中等剂量的甲别宾的反应良好，但有44％的高危儿童仍面临疾病进展。 后来的研究表明，具有中剂量黄酸酯的高剂量cl丁替替替啶在难治性LCH中的存活率从30％增加到85％，但也提高了化学疗法毒性，有些病例有严重的血液学毒性和一半的死亡，导致化学疗法并发症。 核苷类似物克洛链滨抑制核糖核苷酸还原酶和DNA聚合酶，比cladribine和Fludarabine在治疗难治性白血病方面具有更强的抗肿瘤作用和更少的副作用。 病例报告表明，LCH患者对克拉列滨治疗以中等剂量（25mg/m2/day）的治疗无反应症。 对58例使用克洛滨（25mg/m2/day）的58例LCH患者的回顾性研究显示，一年后无进展生存率为87％。 虽然主要副作用是3级或更高的血液毒性，但有98.3％的患者耐受治疗并完成了治疗。 需要进一步的前瞻性研究来确定氯曲滨儿童在LCH儿童中的最佳剂量，持续时间，长期疗效和并发症。

研究表明，儿童LCH通常与MAPK途径基因突变有关，其中一半以上涉及BRAFV600E突变。 MAPK抑制剂，如vemurafenib，dabrafenib和trametinib，对复发和难治性LCH有效，但它们不会消除恶性克隆，从而导致停止治疗后疾病重新激活。 一些BRAF缺陷的突变LCH患者抵抗Vemurafenib和Dabrafenib，但在这些情况下，Trametinib可以管理该疾病。 MAPK途径的激活增加了LCH细胞中的Bcl2L1表达，雷帕霉素无法诱导BRAFV600E+ LCH细胞中的凋亡，从而增强了对细胞死亡的抗性。 与化疗相结合的MAPK抑制剂在理论上更有效地在LCH细胞中凋亡并重置免疫环境以消除恶性克隆。 两项临床研究证实了它们在治疗难治性复发LCH方面的安全性和功效。 在对用核苷酸类似物和MAPK抑制剂治疗的10例LCH病例的随访中，只有2名患者在短短的治疗持续时间后复发。 此外，将19例BRAFV600E突变LCH的儿童用克拉德替替啶，细胞链滨和vemurafenib治疗，达到100％的缓解率。 将近80％的人完成治疗而没有复发，并且没有观察到副作用增加。

自2020年以来，我们的中心治疗了将近40例MAPK抑制剂的LCH患者，其中14例与LCH-III化学疗法结合使用。 随访没有显示严重的有毒副作用，与文献保持一致。 但是，大多数高危患者，尤其是那些阻止口服MAPK抑制剂的患者都有疾病重新激活。 两名具有肝脏参与的高危患者通过甲状腺裁比实现了完全的肝病变回归。 这项临床研究旨在评估dabrafenib或trametinib和克洛法拉滨对儿童中高风险/复发/难治性LCH的功效和安全性。