Estudio del mundo real de darafenib o trametinib y clofarabina para la histiocitosis de células de alto riesgo/recurrente/refractaria Langerhans en niños

La histiocitosis de células de Langerhans (LCH) es la histiocitosis más común en los niños, con una incidencia de 2.6-8.9 por millón. Es un tumor mieloide inflamatorio con síntomas variados. Los casos leves a menudo se resuelven espontáneamente, mientras que los casos severos pueden afectar múltiples órganos y ser potencialmente mortales. LCH que afecta el hígado, el bazo o el sistema hematopoyético tiene un mal pronóstico y es un grupo de alto riesgo. El estudio LCH-III mostró que los niños de bajo riesgo responden bien a la prednisona y la vinblastina, con casi el 100% de supervivencia, pero la supervivencia de los niños de alto riesgo es de aproximadamente el 80%, con una tasa de reactivación del 30%.

Excepto la combinación de prednisona y vinblastina, cladribina (introducida en 1998) y los inhibidores de MAPK (introducidos en 2014), han reducido la tasa de mortalidad de LCH en los niños. La cladribina, un análogo de nucleósido, se usa para tratar la leucemia mieloide aguda recurrente en niños al interrumpir la síntesis de ADN. En el régimen LCH-98-S, los niños de bajo riesgo con LCH respondieron bien a dosis moderadas de cladribina, pero el 44% de los niños de alto riesgo aún enfrentaban la progresión de la enfermedad. Estudios posteriores mostraron que la cladribina alta en dosis con citarabina en dosis media aumentó la supervivencia en la LCH refractaria del 30% al 85%, pero también aumentó la toxicidad de la quimioterapia, y algunos casos experimentan toxicidad hematológica severa y la mitad de las muertes resultantes de complicaciones de quimioterapia. La clofarabina, un análogo de nucleósido, inhibe la ribonucleótido reductasa y la ADN polimerasa, que ofrece efectos antitumorales más fuertes y menos efectos secundarios que la cladribina y la fludarabina en el tratamiento de la leucemia refractaria. Los informes de casos muestran que los pacientes con LCH no responden a la cladribina mejoran con el tratamiento con clofarabina a dosis moderadas (25 mg/m2/día). Un estudio retrospectivo de 58 pacientes con LCH que usan clofarabina (25 mg/m2/día) mostró una tasa de supervivencia libre de progresión del 87% después de un año. Si bien el efecto secundario principal fue la toxicidad hematológica de grado 3 o superior, el 98.3% de los pacientes lo toleraron y completaron el tratamiento. Se necesitan más estudios prospectivos para determinar la dosis óptima, la duración, la eficacia a largo plazo y las complicaciones de la clofarabina en niños con LCH.

La investigación indica que la LCH infantil a menudo está vinculada a mutaciones en los genes de la vía MAPK, con más de la mitad de los casos que involucran mutaciones BRAFV600E. Los inhibidores de MAPK, como el vemurafenib, el dabrafenib y el trametinib, son efectivos para la LCH recidivante y refractaria, pero no eliminan los clones malignos, lo que lleva a la reactivación de la enfermedad después de detener el tratamiento. Algunos pacientes con mutación deficientes en BRAF se resisten a vemurafenib y dabrafenib, pero el trametinib puede controlar la enfermedad en estos casos. La activación de la vía MAPK aumenta la expresión de BCL2L1 en las células LCH, y la rapamicina no puede inducir la apoptosis en las células BRAFV600E+ LCH, lo que mejora la resistencia a la muerte celular. Los inhibidores de MAPK combinados con quimioterapia son teóricamente más efectivos para inducir la apoptosis en las células LCH y restablecer el entorno inmune para eliminar los clones malignos. Dos estudios clínicos confirman su seguridad y eficacia en el tratamiento de la LCH recurrente refractaria. En un seguimiento de 10 casos de LCH tratados con análogos de nucleótidos e inhibidores de MAPK, solo 2 pacientes recayeron después de una corta duración del tratamiento. Además, se trataron 19 niños con mutación BRAFV600E LCH con cladribina, citarabina y vemurafenib, logrando una tasa de respuesta del 100%. Casi el 80% completó el tratamiento sin recurrencia, y no se observó un aumento en los efectos secundarios.

Desde 2020, nuestro centro trató a casi 40 pacientes con LCH con inhibidores de MAPK, incluidos 14 combinados con quimioterapia LCH-III. Los seguimientos no muestran efectos secundarios tóxicos graves, alineándose con la literatura. Sin embargo, la mayoría de los pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos que detuvieron los inhibidores de MAPK orales, tenían reactivación de la enfermedad. Dos pacientes de alto riesgo con afectación del hígado lograron una regresión completa de la lesión hepática con cladribina. Este estudio clínico tiene como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de dabrafenib o trametinib y clofarabina para la LCH de alto riesgo/recurrente/refractaria en niños.