糖尿病1型患者におけるダパグリフロジン使用時のケトアシドーシスを最小限に抑えるための安全なケトン値閾値の評価 (KETO-TRACK)
ダパグリフロジンで治療された1型糖尿病患者におけるケトン体モニタリング情報に基づく2つの反応閾値の評価によるケトーシスの最小化
ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は、腎臓が血液中の余分な糖を尿を通じて排出するのを助ける種類の薬です。 2型糖尿病（T2D）の人々において、これらの薬剤は血糖値の低下を助け、体重減少を促し、心臓及び腎臓の健康を改善します。
SGLT2阻害薬は主にT2Dに使用されますが、一部の研究では1型糖尿病（T1D）の人々にも有益である可能性が示されています。 T2Dの人々で観察されたのと同じ健康効果が、T1Dの人々にも役立つと研究者は予想しています。 現在、これらの薬剤を使用するT1Dの人々には糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクが高まるという安全性上の懸念があります。 DKAは、体が十分なインスリン（膵臓で作られ、体が糖（グルコース）をエネルギーとして利用するのを助けるホルモン）を持たないときに発生し、エネルギー源として脂肪の分解を開始します。 この脂肪の分解によりケトン体が生成されます。 血液中のケトン体が非常に高いレベルに達すると、血液が酸性化（毒性）し、DKAを引き起こす可能性があります。 適切な治療が行われない場合、T1Dの患者は重篤な状態に陥り、生命を脅かすことがあります。 このリスクのため、米国のFDAやオーストラリアのTGAなどの保健機関は、T1Dの人々へのSGLT2阻害薬の使用を承認していません。
それでも、一部の専門家は、DKAリスクを慎重に管理すれば、SGLT2阻害薬をインスリンと併用してT1Dに安全に使用できると考えています。 これは、ケトン体レベルの上昇を早期に検出し治療することで可能になるかもしれません。 一つの方法として、ケトン体レベルをリアルタイムで追跡し、早期にユーザーに警告できる持続性ケトン体モニターの使用があります。 また、人々はケトン体レベルが上昇し始めた場合の対処法について適切な教育を受ける必要があります。
現在のところ、行動を促すべき正確なケトン体レベルについて公式の合意はありません。 一部では、ケトン体レベルが1.0または1.5 mmol/Lに達した時に行動を起こすことが提案されています。 1.0 mmol/Lのような低い閾値はより安全かもしれませんが、過剰なアラームと追加のストレス、またはケトン体を下げるための不必要な摂食を引き起こす可能性もあります。
したがって、この研究の目的は、ダパグリフロジンを使用するT1Dの人々において、1.5 mmol/Lの閾値と比較して、1.0 mmol/Lの閾値で上昇したケトン体レベルへの対応を開始することがDKAのリスクを減少させるかどうかを評価することです。
研究者は115人のT1Dの成人を募集し、ダパグリフロジン（SGLT2阻害薬）と持続的グルコース及びケトン体モニタリング（DGK）デバイスを提供します。 参加者は無作為に2つのグループに割り当てられます。 グループ1は、ケトン体レベル1.0 mmol/Lに設定されたアラーム付きDGKを装着し、ケトン体レベルが≥1.0 mmol/Lの場合の対処法について教育を受けます。 グループ2は、ケトン体レベル1.5 mmol/Lに設定されたアラーム付きDGKを装着し、ケトン体レベルが≥1.5 mmol/Lの場合の対処法について教育を受けます。 参加者は、危険な高ケトン体レベルにさらされた時間、DKAの発生率、グルコース及び患者報告アウトカムについて評価されます。
この研究からの知見は、T1Dの人々におけるSGLT2阻害薬の安全な使用を導くため、関連するDKAリスクのモニタリングと管理に関するプロトコルに情報を提供し、実生活データと臨床的証拠をもたらすでしょう。
調査の概要
詳細な説明
ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）は腎近位尿細管におけるグルコース再吸収の約90％を担っており、SGLT2阻害により尿中への著明なグルコース排泄が生じます。 SGLT2阻害薬は、血糖値改善（重症または総合的低血糖を増加させずにHbA1cや血糖変動性を減少）、心不全抑制、体重管理の改善、心血管死亡率低下、糖尿病患者における腎保護効果を示すことから、心血管-腎臓-代謝（CKM）症候群の予防と管理において重要な役割を果たす可能性があります。 大半のデータはT2D患者におけるSGLT2阻害薬に関するものですが、SGLT2阻害はT1D患者においても血糖コントロール、体重管理、CKM症候群を含む合併症発症リスク低減に大きな利益をもたらす可能性があります。 ダパグリフロジンはSGLT2阻害薬です。 成人T1D患者における利用可能なデータは、ダパグリフロジンが低血糖を増加させることなく血糖コントロールを改善し、血糖変動性を減少させることを示しています。 さらに、体重と血圧の改善も認められます。 T2D患者においては、ダパグリフロジンが心血管原因死亡率と心不全による入院を低下させるという確固たるエビデンスも存在します。 腎保護効果に関しては、ダパグリフロジンがT2D患者の腎機能低下を遅延させ、腎不全発症率及び腎臓原因死亡を減少させることが実証されています。これらの心腎メリットはT1D患者にも拡張可能です。
インスリン補助療法としてのSGLT2阻害薬はT1D患者に利益をもたらす可能性がある一方、一般的にその使用は高血糖を伴わない場合も生じうる糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）リスクの有意な増加と関連しています。 DKAは生命を脅かすT1Dの急性重篤症候群であり、インスリン不足が脂質分解とケトン体蓄積を引き起こし、代謝性アシドーシスに至る状態です。 迅速な識別と対応が必須であり、管理の遅れは死亡率上昇と関連します。 例えば、DEPICT-1およびDEPICT-2参加者の統合解析では、52週間の治療期間中、判定済みDKA発生率はダパグリフロジン5mg/日または10mg/日群でプラセボ群より数値的に高く（4.0％及び3.5％ vs 1.1％）でした。 したがって、SGLT2阻害薬は一般的に、許容できないDKA増加のため、米国（FDA）及びオーストラリア（TGA）においてT1D患者の血糖コントロール目的での使用承認を得られていません。 DKAリスクを適時に認識し対応できる場合など、介入によりリスク-利益バランスを利益側に移行できれば、SGLT2阻害薬療法がT1D患者において実行可能となる可能性があります。 差し迫ったDKAの早期認識は極めて重要です。 しかし、悪心、嘔吐、疲労、食欲不振、倦怠感、脱力、頻呼吸を含むケトーシス症状は遅発性であり、正常血糖状態では脱水関連症状が欠如する可能性があります。 よって、適時のケトン体測定は治療的措置を開始可能とする管理の要となります。
持続ケトン体センサー（CKS）は、携帯型測定器を用いる現在の標準的血液ケトン体検査に伴う欠点の多くを解決します。 ケトン体は、広く商業利用されている持続血糖モニター（CGM）と同様の酵素反応を用いた手法で、間質液中で定量可能です。 CKSデバイスの実現性は既に実証されているものの、アラーム負担と適時介入のバランスを考慮した最適なアラート閾値は未確定です。 アボット社が提供した在宅CKS予備データによると、SGLT阻害薬未使用の自由生活T1D患者は、ケトン体レベル＞1.0mmol/Lの時間が＜1％でした。 SGLT2阻害薬使用中の自由生活T1D患者におけるケトン体レベルは未解明です。 適切なケトン体アラート閾値に関する知見を得るため、2024年5月に文献検索を実施しました。
対象研究は2000年1月から2024年4月までに発表され、16歳以上を対象とし、疑いのあるDKAに関連する毛細血管β-OHBレベルを記載し、感度、特異度、陰性的中率、または陽性的中率を報告したものとしました。 11研究中8研究がDKAを除外する毛細血管β-OHBレベルを提供しており、これは0.7〜≥3.0mmol/L13-23の範囲で、最も推奨されたカットオフ値は1.0mmol/L（n=3）、次いで1.5mmol/L（n=2）でした。 DKA診断のためのβ-OHBカットオフ値は1.8mmol/Lから3.5mmol/Lの範囲であり、3.0mmol/Lが5研究で最も提案されました。 研究者らは因此、毛細血管β-OHBカットオフ値＜1.0mmol/L及び＜1.5mmol/LがDKAを除外すると結論付けました。 また、毛細血管β-OHBレベル≥3.0mmol/LはDKA検出において高い感度と特異度を示し、1.5mmol/Lから3.0mmol/Lのレベルはリスク増加を伴う移行範囲を表すと結論付けました。
研究者らは、SGLT阻害薬使用中のT1D患者においてDKAを未然に防ぐため、CKSデータに対する対応を1.0mmol/Lまたは1.5mmol/Lのレベルで開始し、それに応じたアラートを設定することを提案します。 低いアラートは追加の安全マージンを提供する可能性がありますが、より多くのアラームと必ずしも必要でなかった炭水化物摂取という代償を伴う可能性があります。 研究者らはさらに、高DKAリスク亜群（女性、低いベースラインBMI、治療前β-ヒドロキシ酪酸レベル、インスリンポンプ使用、低いベースラインインスリン必要量に加えSGLT阻害薬開始後の低血糖回避のための用量減量が必要な患者）が、早期介入を促進する低いアラート閾値から利益を得る可能性があることを示唆しています。 最後に、DKAリスクは疾患、絶食、高強度運動により変化しうるため、状況に応じたアラート調整が必要です。 しかし、プロトコル策定にはデータが必要です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Prof. David O'Neal
- 電話番号：+61 3 9231 2757
- メール：DTRG-t1research@unimelb.edu.au
研究場所
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Victoria
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Fitzroy、Victoria、オーストラリア、3065
- St Vincent's Hospital Melbourne
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コンタクト：
- Dr Yee Wen Kong
- 電話番号：+61 3 9231 2757
- メール：DTRG-t1research@unimelb.edu.au
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Heidelberg、Victoria、オーストラリア、3084
- Austin Health
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コンタクト：
- Prof Elif Ekinci
- 電話番号：+61 3 9496 2160
- メール：elif.ekinci@unimelb.edu.au
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コンタクト：
- Adele Manzoney
- 電話番号：+61 3 9496 2160
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3004
- Baker Heart and Diabetes Institute
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コンタクト：
- Prof David O'Neal
- 電話番号：+61 3 9231 2757
- メール：dno@unimelb.edu.au
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Parkville、Victoria、オーストラリア、3050
- The Royal Melbourne Hospital
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コンタクト：
- Prof Spiros Fourlanos
- 電話番号：+61 3 9342 7365
- メール：diabetesendo@mh.org.au
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 24歳から85歳まで（66％が24歳から65歳、33％が65歳超から85歳）
- 1型糖尿病の診断（臨床基準に基づく）が1年以上あること
- MDIまたはインスリンポンプによるインスリン療法で、少なくとも40％が一方の方法で行われていること
- 最小総一日インスリン投与量0.4単位/kg/日（インスリンポンプまたはMDI可）
- HbA1c＜10％（86mmol/mol）
- 最小一日炭水化物摂取量100g以上
- 研究プロトコールを遵守する意思があること
- 高強度運動を実施できる能力（運動サブスタディに特化）
除外基準：
- 妊娠中または妊娠計画中
- eGFR＜30ml/min/1.73m²
- 過去12ヶ月以内の糖尿病性ケトアシドーシスの既往
- 低炭水化物食（＜100g/日）の使用
- 糖尿病性胃不全麻痺
- テープアレルギー
- 過度のアルコール摂取（週15標準ドリンク以上または暴飲）
- 過去1ヶ月以内のSGLT阻害薬の使用
- 糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを高める薬剤（例：ステロイド、食欲抑制剤（フェンテルミン、ナルトレキソン塩酸塩/ブプロピオン塩酸塩、GLP-1作動薬など））の使用
- 研究者の判断により、プロトコール遵守や被験者の安全性に影響を与える重大な身体的または精神的疾患
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：デュアルグルコースおよびケトン（DGK）センサー閾値 1.0mmol/L
DGKは、参加者のケトーシス反応に対して1.0mmol/Lで閾値アラームを有効にして設定されます
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全参加者は、FORXIGA（ダパグリフロジン）10mg／日を12週間経口投与します
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アクティブコンパレータ：デュアルグルコースおよびケトン（DGK）センサー閾値1.5mmol/L
DGKは、参加者のケトーシス反応に対して1.5mmol/Lで閾値アラームが作動するように設定されます
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全参加者は、FORXIGA（ダパグリフロジン）10mg／日を12週間経口投与します
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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間質性ケトン体が3.0mmol/L以上の状態に費やした時間の割合（主研究）
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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ダパグリフロジン服用12週間における二重グルコース／ケトン測定装置での間質ケトン値が3.0mmol/L以上であった時間の割合
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研究開始から終了まで（12週間）
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運動中に間質性ケトン体が3.0mmol/L以上であった時間の割合（運動試験）
時間枠：4週から12週
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運動開始から運動開始後12時間までの間、二重グルコース／ケトン測定装置において間質性ケトン体が3.0mmol/L以上であった時間の割合
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4週から12週
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ケトン体レベルの異なる範囲における時間の割合
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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間質性ケトン値が以下のレベルである時間の割合：
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研究開始から終了まで（12週間）
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平均間質性ケトン値
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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二重グルコース／ケトーン測定デバイスによる12週間の平均ケトン値
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研究開始から終了まで（12週間）
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糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の発生率
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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DKAイベント数
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研究開始から終了まで（12週間）
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HbA1cの変化
時間枠：研究開始時（0週）および12週後
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ベースライン時と試験終了時におけるHbA1c（mmol/mol）の差
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研究開始時（0週）および12週後
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CGMメトリクス
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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標準化された合意CGM指標（事前に設定された範囲内の時間%、平均血糖値、およびCV）を12週間にわたって
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研究開始から終了まで（12週間）
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体重の変化
時間枠：研究開始時の0週目および12週目
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ベースラインから研究終了時までの体重変化（kg）
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研究開始時の0週目および12週目
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BMIの変化
時間枠：研究開始から0週目および12週目
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ベースラインから試験終了までのBMI（kg/m²）の変化
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研究開始から0週目および12週目
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糖尿病治療薬システム評価質問票短縮版を用いた治療満足度の変化
時間枠：研究開始から0週目および12週目
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ベースラインから研究終了までの質問票スコアの変化。
質問票は20項目で構成されています。
各項目は0から3〜4の尺度で採点されます。
スコアが高いほど良好な結果を意味します
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研究開始から0週目および12週目
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ゴールドスコアの変化
時間枠：研究開始から0週目および12週目
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ベースラインから試験終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は1項目を含む。
各項目は1から7の尺度で採点され、スコアが高いほど転帰不良を示す
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研究開始から0週目および12週目
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ピッツバーグ睡眠品質指数の変化
時間枠：研究開始から0週目と12週目
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ベースラインから試験終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は19項目で構成されています。
各項目は0から3のスケールで採点されます。スコアが高いほど結果が悪いことを示します
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研究開始から0週目と12週目
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PROMIS疲労尺度 - 短縮版の変化
時間枠：研究開始時（0週目）および12週目
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ベースラインから研究終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は4項目で構成されています。
各項目は1から5の尺度で採点され、スコアが高いほど結果が悪いことを意味します
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研究開始時（0週目）および12週目
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EQ-5D-5Lの変化
時間枠：研究開始から0週目および12週目
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ベースラインから研究終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は6項目で構成されています。
各項目は1から5の尺度で採点され、スコアが高いほど結果が悪いことを意味します
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研究開始から0週目および12週目
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糖尿病問題点短縮版における変化
時間枠：研究開始時（0週）および12週後
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ベースラインから研究終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は5項目で構成されています。
各項目は0から4のスケールで採点され、スコアが高いほど結果が悪いことを示します
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研究開始時（0週）および12週後
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WHO-5ウェルビーイング指標の変化
時間枠：研究開始から0週目および12週目
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ベースラインから研究終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は5項目で構成されています。
各項目は0から5の尺度で採点され、スコアが高いほど良好な結果を示します。
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研究開始から0週目および12週目
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低血糖恐怖調査短縮版における変化
時間枠：研究開始時点の0週目および12週目
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ベースラインから試験終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は11項目で構成されています。
各項目は0から4の尺度で採点され、スコアが高いほどアウトカムが悪いことを示します。
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研究開始時点の0週目および12週目
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ケトンセンサーを用いた治療満足度に関する研究固有の質問
時間枠：研究開始から12週目（研究終了）
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アンケートは10項目で構成されています。
各項目は1から5の尺度で採点され、スコアが高いほど良好な結果を示します。
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研究開始から12週目（研究終了）
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ケトーンセンサーのユーザビリティ（システムユーザビリティ尺度による）
時間枠：研究開始から12週目（研究終了）
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アンケートは10項目で構成されています。
各項目は1から5の尺度で採点されます。
スコアが高いほど良好な結果を示します
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研究開始から12週目（研究終了）
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治療満足度及びケトーンセンサーのユーザビリティに関するユーザーエクスペリエンス調査
時間枠：研究開始から12週目（研究終了）
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ベースラインから研究終了時までの質問票スコアの変化。
質問票は26項目で構成されています。
各項目は1から7の尺度で採点され、スコアが高いほど良好なアウトカムを示します。
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研究開始から12週目（研究終了）
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ダパグリフロジン治療中のDGKシステム使用における実体験
時間枠：研究開始から12週目（研究終了）
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ダパグリフロジン治療中におけるDGKシステム使用経験のインタビューに関するテーマ分析
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研究開始から12週目（研究終了）
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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センサー装着時間の割合
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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研究の12週間における二重グルコース／ケトンセンサーの装着時間の割合
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研究開始から終了まで（12週間）
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センサー関連皮膚感染症の発症率
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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センサー挿入部位の皮膚感染症数
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研究開始から終了まで（12週間）
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センサー交換前の平均生存期間
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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二重グルコース/ケトンセンサーの交換が必要になるまでの動作日数
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研究開始から終了まで（12週間）
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血液ケトン値と間質液ケトン値の違い
時間枠：研究開始から終了まで（12週間）
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デュアルケトン／グルコースセンサー（研究用センサー）と指先穿刺血液ケトンテスト（標準治療）のケトン測定値の違い
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研究開始から終了まで（12週間）
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 235/25
- 1U01DK143330-01 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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