Hodnocení bezpečných prahových hodnot ketonů pro minimalizaci ketózy u osob s diabetem 1. typu užívajících dapagliflozin (KETO-TRACK)

Sodík-glukózový kotransporter 2 (SGLT2) je zodpovědný za přibližně 90 % reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin, takže inhibice SGLT2 vede k významné exkreci glukózy v moči. Inhibice SGLT2 může hrát klíčovou roli v prevenci a léčbě kardiovaskulárně-ledvinově-metabolického (CKM) syndromu, protože bylo prokázáno, že tato třída léčiv prospívá hladinám glukózy (snižuje HbA1c a glykemickou variabilitu bez zvýšení závažné nebo celkové hypoglykémie), snižuje srdeční selhání, zlepšuje kontrolu hmotnosti, snižuje kardiovaskulární mortalitu a poskytuje renoprotekci u lidí s diabetem, čímž řeší některé ze základních problémů přispívajících k tomuto syndromu. Zatímco většina údajů se týká léčiv inhibujících SGLT2 u lidí s T2D, inhibice SGLT2 má také potenciál významně prospět kontrole glukózy, řízení hmotnosti a snížení rozvoje komplikací včetně CKM syndromu u lidí s T1D. Dapagliflozin je inhibitor SGLT2. Údaje dostupné u dospělých s T1D ukazují, že dapagliflozin zlepšuje kontrolu glykémie bez zvýšení hypoglykémie a snižuje glykemickou variabilitu. Kromě toho dochází ke zlepšením tělesné hmotnosti a krevního tlaku. U lidí s T2D existují také významné důkazy, že dapagliflozin snižuje úmrtnost z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Pokud jde o renoprotektivní účinky, bylo prokázáno, že dapagliflozin zpomaluje pokles renální funkce, snižuje míru renálního selhání a úmrtí z renálních příčin u T2D. Tyto kardiorenální výhody se mohou vztahovat i na osoby s T1D.

Zatímco inhibitory SGLT2 jako doplňková terapie k inzulínu mohou prospět lidem s T1D, obecně bylo jejich užívání spojeno s významně zvýšeným rizikem diabetické ketoacidózy (DKA), která se může vyskytnout i bez hyperglykémie. DKA představuje život ohrožující akutní nouzový stav u T1D, který nastává, když nedostatek inzulínu vede k lipolýze a akumulaci ketonů, což vede k metabolické acidóze. Vyžaduje rychlou identifikaci a akci a zpoždění v léčbě jsou spojena se zvýšením mortality. Například souhrnná analýza účastníků studií DEPICT-1 a DEPICT-2 ukázala, že během 52 týdnů léčby byla incidence posuzované DKA číselně vyšší u dapagliflozinu 5 mg/den nebo 10 mg/den ve srovnání s placebem (4,0 % a 3,5 % vs. 1,1 %). Proto inhibitory SGLT2 obecně nezískaly schválení v USA (FDA) a Austrálii (TGA) pro použití ke kontrole hladin glukózy u lidí s T1D kvůli nepřijatelnému zvýšení rizika DKA. Je možné, že léčba inhibitorem SGLT2 by mohla být proveditelná u lidí s T1D, pokud by intervence dokázala posunout rovnováhu rizika a přínosu ve prospěch přínosu, např. pokud by bylo možné riziko DKA včas rozpoznat a řešit. Včasné rozpoznání hrozící DKA je zásadní. Avšak příznaky ketózy, které zahrnují nevolnost, zvracení, únavu, ztrátu chuti k jídlu, malátnost, slabost a tachypnoe, se objevují pozdě a ty spojené s dehydratací mohou chybět v podmínkách normoglykémie. Proto včasné měření ketonů představuje základní kámen léčby, který umožňuje zahájit terapeutická opatření.

Kontinuální senzor ketonů (CKS) by řešil mnoho nedostatků spojených s aktuální standardní péčí o měření ketonů v krvi pomocí ručního měřiče. Ketony lze kvantifikovat v intersticiální tekutině pomocí podobného přístupu, jaký se používá u komerčně široce používaných kontinuálních monitorů glukózy (CGM), pomocí enzymatické reakce. Zatímco proveditelnost zařízení CKS byla již dříve prokázána, optimální prahové hodnoty pro varování, vyvažující zátěž alarmů versus včasný zásah, ještě musí být stanoveny. Předběžné údaje z domácího používání CKS poskytnuté společností Abbott naznačují, že volně žijící lidé s T1D, kteří nepoužívají SGLTi, tráví <1 % času s hladinami ketonů >1,0 mmol/l. Hladiny ketonů u volně žijících osob s T1D užívajících inhibitory SGLT2 zůstávají neznámé. Pro získání poznatků o vhodných prahových hodnotách ketonů pro varování byl v květnu 2024 proveden literární rešerše.

Zahrnuté studie byly publikovány mezi lednem 2000 a dubnem 2024 a zahrnovaly osoby ve věku ≥16 let, které popsaly hladiny kapilárního β-OHB ve vztahu k podezření na DKA a které uváděly senzitivitu, specificitu, negativní prediktivní hodnotu nebo pozitivní prediktivní hodnotu. Osm z 11 studií poskytlo hladiny kapilárního β-OHB, které vylučovaly DKA; ty se pohybovaly od 0,7 do ≥3,0 mmol/l 13-23 a nejčastěji doporučovaná hranice byla 1,0 mmol/l (n=3) následovaná 1,5 mmol/l (n=2). Prahové hodnoty β-OHB pro diagnózu DKA se pohybovaly od 1,8 mmol/l do 3,5 mmol/l, přičemž 3,0 mmol/l bylo nejčastěji navrhováno pěti studiemi. Výzkumníci proto dospěli k závěru, že prahové hodnoty kapilárního β-OHB <1,0 mmol/l a <1,5 mmol/l vylučují DKA. Výzkumníci také uzavírají, že hladina kapilárního β-OHB ≥3,0 mmol/l vykazovala vysokou senzitivitu a specificitu při detekci DKA, přičemž hladiny mezi 1,5 mmol/l a 3,0 mmol/l představují přechodné rozmezí s rostoucím rizikem.

Výzkumníci navrhují, že pro prevenci DKA u lidí s T1D užívajících SGLTi by mohly být reakce na data CKS zahájeny při hladinách buď 1,0 mmol/l nebo 1,5 mmol/l s odpovídajícím nastavením varování. Nižší varování může poskytnout další bezpečnostní rezervu, ale může být za cenu většího počtu alarmů a snědených sacharidů, které nemusely být nezbytně potřeba. Výzkumníci také naznačují, že mohou existovat podskupiny s vysokým rizikem DKA (ženské pohlaví, nižší základní index tělesné hmotnosti (BMI), hladiny β-hydroxybutyrátu před léčbou, používání inzulínové pumpy a nižší potřeby inzulínu výchozí s nutností snížení dávek po zahájení inhibitoru SGLT, aby se předešlo hypoglykémii), které by mohly profitovat z nižších prahových hodnot alarmů usnadňujících dřívější zásah. Konečně, riziko DKA se může lišit v závislosti na onemocnění, půstu a vysokointenzivním cvičení, což vyžaduje úpravu varování podle okolností. Avšak pro informování protokolů jsou zapotřebí data.