Evaluering av trygge ketonterskler for å minimere ketose hos personer med type 1-diabetes som bruker dapagliflozin (KETO-TRACK)

Natrium-glukose-kotransporter 2 (SGLT2) er ansvarlig for omtrent 90 % av glukosereabsorpsjonen i de proximale nyretubuliene, så SGLT2-hemming resulterer i betydelig utskillelse av glukose i urinen. SGLT2-hemming kan spille en nøkkelrolle i forebygging og behandling av kardiovaskulær-nyre-metabolt (CKM) syndrom, ettersom denne legemiddelklassen har vist seg å ha gunstig effekt på glukosenivåer (reduserer HbA1c og glykemisk variabilitet uten å øke alvorlig eller total hypoglykemi), redusere hjertesvikt, forbedre vektkontroll, redusere kardiovaskulær dødelighet og gi nyrebeskyttelse hos personer med diabetes, og dermed adresserer noen av de grunnleggende problemene som bidrar til syndromet. Mens de fleste data gjelder midler som hemmer SGLT2 hos personer med type 2-diabetes, har SGLT2-hemming også potensiale til å betydelig forbedre glukosekontroll, vektledelse og redusere utvikling av komplikasjoner, inkludert CKM-syndromet hos personer med type 1-diabetes. Dapagliflozin er en SGLT2-hemmer. Tilgjengelige data hos voksne med type 1-diabetes indikerer at Dapagliflozin forbedrer glukosekontroll uten å øke hypoglykemi og reduserer glykemisk variabilitet. I tillegg er det forbedringer i kroppsvekt og blodtrykk. Det er også betydelig bevis hos personer med type 2-diabetes på at Dapagliflozin reduserer dødelighet av kardiovaskulære årsaker og innleggelser for hjertesvikt. Når det gjelder nyrebeskyttende effekter, ble det påvist at Dapagliflozin bremser nedgangen i nyrefunksjon, reduserer forekomsten av nyresvikt og død av nyreårsaker ved type 2-diabetes. Disse kardiorenale fordelene kan utvides til personer med type 1-diabetes.

Mens SGLT2-hemmere som tillegsterapi til insulin kan være til nytte for personer med type 1-diabetes, har deres bruk generelt vært assosiert med et betydelig økt risiko for diabetisk ketoacidose (DKA) som kan oppstå i fravær av hyperglykemi. DKA representerer en livstruende akutt tilstand ved type 1-diabetes, som oppstår når insulinmangel fører til lipolyse og opphopning av ketoner, noe som resulterer i metabolsk acidose. Det krever rask identifikasjon og handling, og forsinkelser i behandlingen er assosiert med økt dødelighet. For eksempel viste en poolanalyse av DEPICT-1 og DEPICT-2-deltakere at over 52 uker med behandling var forekomsten av vurdert DKA numerisk høyere med Dapagliflozin 5 mg/dag eller 10 mg/dag enn med placebo (4,0 % og 3,5 % mot 1,1 %). Derfor har SGLT2-hemmere generelt ikke fått godkjenning i USA (FDA) og Australia (TGA) for bruk til å kontrollere glukosenivåer hos personer med type 1-diabetes på grunn av en uakseptabel økning i DKA. Det er mulig at SGLT2-hemmerterapi kan være levedyktig hos personer med type 1-diabetes hvis en intervensjon kan forskyve risiko-fordel-balansen til fordel for nytte, f.eks. hvis risikoen for DKA kunne bli gjenkjent og håndteres rettidig. Tidlig gjenkjenning av forestående DKA er av kritisk betydning. Imidlertid opptrer symptomer på ketose, som inkluderer kvalme, oppkast, tretthet, appetittløshet, ubehag, svakhet og takypné, sent, og de assosiert med dehydrering kan være fraværende i settingen med normoglykemi. Derfor representerer rettidig ketonmåling et hjørnestein i behandlingen, og tillater at terapeutiske tiltak kan iverksettes.

En kontinuerlig ketonsensor (CKS) vil adressere mange av de manglene assosiert med dagens standard blodketontesting ved hjelp av en håndholdt måler. Ketoner kan kvantifiseres i interstitiell væske ved hjelp av en lignende tilnærming som den som brukes med kommersielt tilgjengelige kontinuerlige glukosemålere (CGM), ved hjelp av en enzymatisk reaksjon. Mens gjennomførbarheten av CKS-enheter tidligere er påvist, er de optimale tersklene for varsler, som balanserer byrden av alarmer mot rettidig intervensjon, ennå ikke fastlagt. Foreløpige data fra hjemmebasert CKS levert av Abbott indikerer at frittlevende personer med type 1-diabetes som ikke bruker SGLT-hemmere tilbringer <1 % av tiden med ketonnivåer >1,0 mmol/L. Ketonnivåer hos frittlevende med type 1-diabetes som bruker SGLT2-hemmere forblir ukjente. For å gi innsikt i passende ketonterskler for varsler ble en litteratursøkning utført i mai 2024.

Studier inkludert ble publisert mellom januar 2000 og april 2024 og involverte personer ≥16 år som beskrev kapillære β-OHB-nivåer i forbindelse med mistenkt DKA og som rapporterte sensitivitet, spesifisitet, negativ prediktiv verdi eller positiv prediktiv verdi. Åtte av de 11 studiene ga kapillære β-OHB-nivåer som ekskluderte DKA; disse varierte fra 0,7 til ≥3,0 mmol/L 13-23 og den mest anbefalte terskelnivåen var 1,0 mmol/L (n=3) etterfulgt av 1,5 mmol/L (n=2). β-OHB-tersklene for diagnostisering av DKA varierte fra 1,8 mmol/L til 3,5 mmol/L, med 3,0 mmol/L som ble foreslått av fem av studiene. Forskerne konkluderte derfor med at kapillære β-OHB terskelverdier på <1,0 mmol/L og <1,5 mmol/L ekskluderer DKA. Forskerne konkluderte også med at et kapillært β-OHB-nivå ≥3,0 mmol/L viste høy sensitivitet og spesifisitet i påvisning av DKA, med nivåer mellom 1,5 mmol/L og 3,0 mmol/L som representerer et overgangsområde med økende risiko.

Forskerne foreslår at for å forebygge DKA hos personer med type 1-diabetes som bruker SGLT-hemmere, kan respons på CKS-data iverksettes ved nivåer på enten 1,0 mmol/L eller 1,5 mmol/L med varsler tilpasset tilsvarende. Det lavere varselet kan gi en ekstra sikkerhetsmargin, men kan komme på bekostning av et større antall alarmer og inntatt karbohydrater som kanskje ikke nødvendigvis var påkrevd. Forskerne foreslår også at det kan være høyrisikoundergrupper for DKA (kjønn kvinnelig, lavere basislinje kroppsmasseindeks (KMI), β-hydroxybutyratnivåer før behandling, bruk av insulinpumpe, og lavere insulinbehov ved basislinje med dosereduksjoner nødvendig etter start av SGLT-hemmer for å unngå hypoglykemi) som kan dra nytte av lavere alarmterskler som muliggjør tidligere intervensjon. Til slutt kan risikoen for DKA variere avhengig av sykdom, faste og høyt intensiv trening, noe som krever at varsler justeres etter omstendighetene. Imidlertid er data nødvendig for å informere protokoller.