Avaliação de Limiares Seguros de Cetona para Minimizar a Cetose em Pessoas com Diabetes Tipo 1 que Utilizam Dapagliflozina (KETO-TRACK)

O cotransportador de sódio-glucose 2 (SGLT2) é responsável por aproximadamente 90% da reabsorção de glucose nos túbulos proximais renais, pelo que a inibição do SGLT2 resulta numa excreção significativa de glucose na urina. A inibição do SGLT2 pode desempenhar um papel fundamental na prevenção e gestão da síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM), uma vez que esta classe de agentes demonstrou beneficiar os níveis de glucose (reduzindo a HbA1c e a variabilidade glicémica sem aumentar a hipoglicemia grave ou total), reduzir a insuficiência cardíaca, melhorar o controlo do peso, reduzir a mortalidade cardiovascular e fornecer proteção renal em pessoas com diabetes, abordando assim algumas das questões fundamentais que contribuem para a síndrome. Embora a maioria dos dados se refira a agentes que inibem o SGLT2 em pessoas com diabetes tipo 2 (T2D), a inibição do SGLT2 também tem o potencial de beneficiar substancialmente o controlo glicémico, a gestão do peso e reduzir o desenvolvimento de complicações, incluindo a síndrome CKM em pessoas com diabetes tipo 1 (T1D). A Dapagliflozina é um inibidor do SGLT2. Os dados disponíveis em adultos com T1D indicam que a Dapagliflozina melhora o controlo glicémico sem aumentar a hipoglicemia e reduz a variabilidade glicémica. Além disso, há melhorias no peso corporal e na pressão arterial. Há também evidências substanciais em pessoas com T2D de que a Dapagliflozina reduz a mortalidade por causas cardiovasculares e as hospitalizações por insuficiência cardíaca. Em termos de efeitos nefroprotetores, demonstrou-se que a Dapagliflozina retarda o declínio da função renal, reduz as taxas de insuficiência renal e a morte por causas renais na T2D. Estes benefícios cardiorenais podem estender-se a pessoas com T1D.

Embora os inibidores do SGLT2 como terapia adjuvante à insulina possam beneficiar pessoas com T1D, em geral, o seu uso tem sido associado a um risco significativamente aumentado de cetoacidose diabética (CAD) que pode ocorrer na ausência de hiperglicemia. A CAD representa uma emergência aguda com risco de vida na T1D, que ocorre quando a deficiência de insulina leva à lipólise e acumulação de cetonas, resultando em acidose metabólica. Requer identificação e ação imediatas, e os atrasos no tratamento estão associados a um aumento da mortalidade. Por exemplo, a análise combinada dos participantes dos estudos DEPICT-1 e DEPICT-2 mostrou que, ao longo de 52 semanas de tratamento, a incidência de CAD adjudicada foi numericamente superior com Dapagliflozina 5 mg/dia ou 10 mg/dia do que com placebo (4,0% e 3,5% vs. 1,1%). Portanto, os inibidores do SGLT2 em geral não conseguiram obter aprovação nos EUA (FDA) e na Austrália (TGA) para uso no controlo dos níveis de glucose em pessoas com T1D devido a um aumento inaceitável de CAD. É possível que a terapia com inibidores do SGLT2 possa ser viável em pessoas com T1D se uma intervenção for capaz de alterar o equilíbrio risco-benefício a favor do benefício, por exemplo, se o risco de CAD puder ser reconhecido e abordado de forma atempada. O reconhecimento precoce de CAD iminente é de importância crítica. No entanto, os sintomas de cetose, que incluem náuseas, vómitos, fadiga, perda de apetite, mal-estar, fraqueza e taquipneia, surgem tardiamente e os associados à desidratação podem estar ausentes no contexto de normoglicemia. Portanto, a medição atempada de cetonas representa uma pedra angular do tratamento, permitindo que sejam iniciadas medidas terapêuticas.

Um sensor contínuo de cetonas (CKS) abordaria muitas das deficiências associadas ao teste atual de cetonas no sangue, padrão de cuidados, usando um medidor portátil. As cetonas podem ser quantificadas no fluido intersticial usando uma abordagem semelhante à utilizada com o monitor contínuo de glucose (CGM) amplamente utilizado comercialmente, usando uma reação enzimática. Embora a viabilidade dos dispositivos CKS tenha sido demonstrada anteriormente, os limiares ideais para alertas, equilibrando o fardo dos alarmes vs. a intervenção atempada, ainda não foram determinados. Dados preliminares de CKS em casa fornecidos pela Abbott indicam que pessoas com T1D em vida livre que não usam SGLTi passam <1% do tempo com níveis de cetona >1,0 mmol/L. Os níveis de cetona em pessoas com T1D em vida livre usando inibidores do SGLT2 permanecem desconhecidos. Para fornecer informações sobre limiares adequados de cetona para alertas, foi realizada uma pesquisa bibliográfica em maio de 2024.

Foram incluídos estudos publicados entre janeiro de 2000 e abril de 2024 envolvendo pessoas com idade ≥16 anos que descreviam níveis capilares de β-OHB em relação à suspeita de CAD e que relatavam sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo ou valor preditivo positivo. Oito dos 11 estudos forneceram níveis capilares de β-OHB que excluíam CAD; estes variaram de 0,7 a ≥3,0 mmol/L 13-23 e o nível de corte mais recomendado foi 1,0 mmol/L (n=3) seguido por 1,5 mmol/L (n=2). Os pontos de corte de β-OHB para o diagnóstico de CAD variaram de 1,8 mmol/L a 3,5 mmol/L, sendo 3,0 mmol/L o mais proposto por cinco dos estudos. Os investigadores concluíram, portanto, que valores de corte de β-OHB capilar de <1,0 mmol/L e <1,5 mmol/L excluem CAD. Os investigadores também concluem que um nível capilar de β-OHB ≥3,0 mmol/L exibiu alta sensibilidade e especificidade na deteção de CAD, com níveis entre 1,5 mmol/L e 3,0 mmol/L representando uma faixa de transição com risco crescente.

Os investigadores propõem que, para prevenir a CAD em pessoas com T1D usando SGLTi, as respostas aos dados do CKS poderiam ser iniciadas em níveis de 1,0 mmol/L ou 1,5 mmol/L com alertas alinhados em conformidade. O alerta inferior pode fornecer uma margem de segurança adicional, embora possa ter o custo de um maior número de alarmes e de hidratos de carbono ingeridos que podem não ter sido necessariamente necessários. Os investigadores também sugerem que pode haver subgrupos de alto risco de CAD (sexo feminino, índice de massa corporal (IMC) basal mais baixo, níveis de β-hidroxibutirato pré-tratamento, uso de uma bomba de insulina e menores necessidades de insulina na linha de base com reduções de dose necessárias após o início do inibidor do SGLT para evitar hipoglicemia) que podem beneficiar de limiares de alarme mais baixos, facilitando uma intervenção mais precoce. Finalmente, o risco de CAD pode variar de acordo com a doença, o jejum e o exercício de alta intensidade, exigindo que os alertas sejam ajustados de acordo com as circunstâncias. No entanto, são necessários dados para informar os protocolos.