Evaluación de los Umbrales Seguros de Cetona para Minimizar la Cetosis en Personas con Diabetes Tipo 1 que Usan Dapagliflozina (KETO-TRACK)

El cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) es responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales renales, por lo que la inhibición del SGLT2 resulta en una excreción significativa de glucosa en la orina. La inhibición del SGLT2 puede desempeñar un papel clave en la prevención y manejo del síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM) ya que esta clase de agente ha demostrado beneficiar los niveles de glucosa (reduciendo la HbA1c y la variabilidad glucémica sin aumentar la hipoglucemia grave o total), reducir la insuficiencia cardíaca, mejorar el control del peso, reducir la mortalidad cardiovascular y proporcionar reno-protección en personas con diabetes, abordando así algunos de los problemas fundamentales que contribuyen al síndrome. Si bien la mayoría de los datos se refieren a agentes que inhiben el SGLT2 en personas con diabetes tipo 2, la inhibición del SGLT2 también tiene el potencial de beneficiar sustancialmente el control glucémico, el manejo del peso y reducir el desarrollo de complicaciones, incluido el síndrome CKM en personas con diabetes tipo 1. La dapagliflozina es un inhibidor del SGLT2. Los datos disponibles en adultos con diabetes tipo 1 indican que la dapagliflozina mejora el control glucémico sin aumentar la hipoglucemia y reduce la variabilidad glucémica. Además, hay mejoras en el peso corporal y la presión arterial. También hay evidencia sustancial en personas con diabetes tipo 2 de que la dapagliflozina reduce la mortalidad por causas cardiovasculares y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. En términos de efectos reno-protectores, se demostró que la dapagliflozina ralentiza el deterioro de la función renal, reduce las tasas de insuficiencia renal y muerte por causas renales en diabetes tipo 2. Estos beneficios cardio-renales pueden extenderse a personas con diabetes tipo 1.

Aunque los inhibidores del SGLT2 como terapia adyuvante a la insulina pueden beneficiar a las personas con diabetes tipo 1, en general su uso se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de cetoacidosis diabética (CAD) que puede ocurrir en ausencia de hiperglucemia. La CAD representa una emergencia aguda potencialmente mortal de la diabetes tipo 1, que ocurre cuando la deficiencia de insulina conduce a la lipólisis y acumulación de cetonas, resultando en acidosis metabólica. Requiere identificación y acción inmediatas, y los retrasos en el manejo se asocian con un aumento de la mortalidad. Por ejemplo, el análisis agrupado de los participantes de DEPICT-1 y DEPICT-2 mostró que durante 52 semanas de tratamiento, la incidencia de CAD adjudicada fue numéricamente mayor con dapagliflozina 5 mg/día o 10 mg/día que con placebo (4,0% y 3,5% frente a 1,1%). Por lo tanto, los inhibidores del SGLT2 en general no han logrado la aprobación en EE. UU. (FDA) y Australia (TGA) para su uso en el control de los niveles de glucosa en personas con diabetes tipo 1 debido a un aumento inaceptable de CAD. Es posible que la terapia con inhibidores del SGLT2 pueda ser viable en personas con diabetes tipo 1 si una intervención puede inclinar la balanza riesgo-beneficio a favor del beneficio, por ejemplo, si el riesgo de CAD pudiera reconocerse y abordarse de manera oportuna. El reconocimiento temprano de una CAD inminente es de importancia crítica. Sin embargo, los síntomas de cetosis que incluyen náuseas, vómitos, fatiga, pérdida de apetito, malestar general, debilidad y taquipnea aparecen tarde y aquellos asociados con la deshidratación pueden estar ausentes en el contexto de normoglucemia. Por lo tanto, la medición oportuna de cetonas representa una piedra angular del manejo, permitiendo iniciar medidas terapéuticas.

Un sensor continuo de cetonas (CKS) abordaría muchas de las deficiencias asociadas con la prueba actual estándar de cetonas en sangre utilizando un medidor portátil. Las cetonas pueden cuantificarse en el líquido intersticial utilizando un enfoque similar al utilizado con los monitores continuos de glucosa (MCG) ampliamente utilizados comercialmente, mediante una reacción enzimática. Si bien la viabilidad de los dispositivos CKS se ha demostrado previamente, los umbrales óptimos para las alertas, equilibrando la carga de alarmas frente a la intervención oportuna, aún están por determinarse. Los datos preliminares de CKS en el hogar proporcionados por Abbott indican que las personas con diabetes tipo 1 en vida libre que no usan inhibidores del SGLT pasan <1% del tiempo con niveles de cetonas >1,0 mmol/L. Los niveles de cetonas en personas con diabetes tipo 1 en vida libre que usan inhibidores del SGLT2 siguen siendo desconocidos. Para proporcionar información sobre los umbrales apropiados de cetonas para las alertas, se realizó una búsqueda bibliográfica en mayo de 2024.

Los estudios incluidos se publicaron entre enero de 2000 y abril de 2024 e involucraron a personas de ≥16 años de edad que describían niveles capilares de β-OHB en relación con sospecha de CAD y que reportaban sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo o valor predictivo positivo. Ocho de los 11 estudios proporcionaron niveles capilares de β-OHB que excluían CAD; estos oscilaron entre 0,7 y ≥3,0 mmol/L 13-23 y el nivel de corte más recomendado fue 1,0 mmol/L (n=3) seguido de 1,5 mmol/L (n=2). Los puntos de corte de β-OHB para el diagnóstico de CAD oscilaron entre 1,8 mmol/L y 3,5 mmol/L, siendo 3,0 mmol/L el más propuesto por cinco de los estudios. Los investigadores por lo tanto concluyeron que los valores de corte de β-OHB capilar de <1,0 mmol/L y <1,5 mmol/L excluyen CAD. Los investigadores también concluyen que un nivel capilar de β-OHB ≥3,0 mmol/L exhibió alta sensibilidad y especificidad en la detección de CAD, con niveles entre 1,5 mmol/L y 3,0 mmol/L que representan un rango de transición con riesgo creciente.

Los investigadores proponen que para prevenir CAD en personas con diabetes tipo 1 que usan inhibidores del SGLT, las respuestas a los datos del CKS podrían iniciarse en niveles de 1,0 mmol/L o 1,5 mmol/L con alertas alineadas en consecuencia. La alerta inferior puede proporcionar un margen de seguridad adicional, aunque podría tener el costo de un mayor número de alarmas y carbohidratos consumidos que quizás no hayan sido necesariamente requeridos. Los investigadores también sugieren que puede haber subgrupos de alto riesgo de CAD (sexo femenino, índice de masa corporal (IMC) basal más bajo, niveles de β-hidroxibutirato pre-tratamiento, uso de una bomba de insulina y menores requerimientos de insulina al inicio con reducciones de dosis requeridas después del inicio del inhibidor del SGLT para evitar hipoglucemia) que podrían beneficiarse de umbrales de alarma más bajos facilitando una intervención más temprana. Finalmente, el riesgo de CAD puede variar según la enfermedad, el ayuno y el ejercicio de alta intensidad, lo que requiere que las alertas se ajusten según las circunstancias. Sin embargo, se necesitan datos para informar los protocolos.