Evaluatie van veilige ketonspiegels om ketose te minimaliseren bij mensen met diabetes type 1 die dapagliflozin gebruiken (KETO-TRACK)

Natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2) is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de glucose-herabsorptie in de proximale niertubuli, waardoor SGLT2-remming resulteert in een significante uitscheiding van glucose in de urine. SGLT2-remming kan een cruciale rol spelen in de preventie en het beheer van het cardiovasculair-nier-metabool (CKM) syndroom, aangezien is aangetoond dat deze klasse van middelen voordelen biedt voor glucoseniveaus (verlaging van HbA1c en glykemische variabiliteit zonder toename van ernstige of totale hypoglykemie), hartfalen vermindert, gewichtsbeheersing verbetert, cardiovasculaire mortaliteit verlaagt en renale bescherming biedt bij mensen met diabetes, waardoor enkele van de fundamentele problemen die bijdragen aan het syndroom worden aangepakt. Hoewel de meeste gegevens betrekking hebben op middelen die SGLT2 remmen bij mensen met T2D, heeft SGLT2-remming ook het potentieel om de glucoseregulatie, gewichtsbeheersing aanzienlijk te verbeteren en de ontwikkeling van complicaties, waaronder die van het CKM-syndroom, bij mensen met T1D te verminderen. Dapagliflozine is een SGLT2-remmer. Beschikbare gegevens bij volwassenen met T1D geven aan dat Dapagliflozine de glucoseregulatie verbetert zonder hypoglykemie te verhogen en de glykemische variabiliteit vermindert. Daarnaast zijn er verbeteringen in lichaamsgewicht en bloeddruk. Er is ook aanzienlijk bewijs bij mensen met T2D dat Dapagliflozine de mortaliteit door cardiovasculaire oorzaken en ziekenhuisopnames voor hartfalen verlaagt. Wat de renale beschermende effecten betreft, is aangetoond dat Dapagliflozine de achteruitgang van de nierfunctie vertraagt, de incidentie van nierfalen en sterfte door nieroorzaken bij T2D vermindert. Deze cardiorenale voordelen kunnen zich uitstrekken tot mensen met T1D.<\/p>

Hoewel SGLT2-remmers als aanvullende therapie bij insuline voordelen kunnen bieden voor mensen met T1D, is hun gebruik over het algemeen geassocieerd met een significant verhoogd risico op diabetische ketoacidose (DKA), die kan optreden bij afwezigheid van hyperglykemie. DKA vertegenwoordigt een levensbedreigende acute noodsituatie bij T1D, die optreedt wanneer insulinedeficiëntie leidt tot lipolyse en ophoping van ketonen, resulterend in metabole acidose. Het vereist snelle identificatie en actie, en vertragingen in het management zijn geassocieerd met een toename van de mortaliteit. Bijvoorbeeld, de gepoolde analyse van DEPICT-1 en DEPICT-2 deelnemers toonde aan dat gedurende 52 weken behandeling de incidentie van geadjudiceerde DKA numeriek hoger was met Dapagliflozine 5 mg\/dag of 10 mg\/dag dan met placebo (4,0% en 3,5% vs. 1,1%). Daarom hebben SGLT2-remmers over het algemeen geen goedkeuring gekregen in de VS (FDA) en Australië (TGA) voor gebruik om glucoseniveaus te reguleren bij mensen met T1D vanwege een onacceptabele toename van DKA. Het is mogelijk dat SGLT2-remmertherapie haalbaar kan zijn bij mensen met T1D als een interventie de risico-batenbalans in het voordeel van het voordeel kan verschuiven, bijvoorbeeld als het risico op DKA tijdig herkend en aangepakt kan worden. De vroege herkenning van dreigende DKA is van cruciaal belang. Echter, symptomen van ketose, waaronder misselijkheid, braken, vermoeidheid, verlies van eetlust, malaise, zwakte en tachypneu, treden laat op en die geassocieerd met uitdroging kunnen afwezig zijn in de setting van normoglykemie. Daarom vertegenwoordigt tijdige ketonmeting een hoeksteen van het management, waardoor therapeutische maatregelen kunnen worden gestart.<\/p>

Een continue ketonsensor (CKS) zou veel van de tekortkomingen aanpakken die geassocieerd zijn met de huidige standaardzorg voor bloedketontesten met een handheld meter. Ketonen kunnen worden gekwantificeerd in interstitiële vloeistof met een vergelijkbare aanpak als die gebruikt wordt bij commercieel veelgebruikte continue glucosemonitors (CGM), met behulp van een enzymatische reactie. Hoewel de haalbaarheid van CKS-apparaten eerder is aangetoond, moeten de optimale drempels voor alarmen, die de last van alarmen versus tijdige interventie in evenwicht brengen, nog worden bepaald. Preliminaire thuis CKS-gegevens verstrekt door Abbott geven aan dat vrij levende mensen met T1D die geen SGLT-remmers gebruiken <1% van de tijd ketonniveaus >1,0 mmol\/L hebben. Ketonniveaus bij vrij levende mensen met T1D die SGLT2-remmers gebruiken, blijven onbekend. Om inzicht te geven in geschikte ketondrempels voor alarmen werd in mei 2024 een literatuurzoekactie ondernomen.<\/p>

Opgenomen studies werden gepubliceerd tussen januari 2000 en april 2024 en betroffen personen van ≥16 jaar die capillaire β-OHB-niveaus beschreven in relatie tot vermoedelijke DKA en die sensitiviteit, specificiteit, negatief voorspellende waarde of positief voorspellende waarde rapporteerden. Acht van de 11 studies verstrekten capillaire β-OHB-niveaus die DKA uitsloten; deze varieerden van 0,7 tot ≥3,0 mmol\/L 13-23 en de meest aanbevolen afkapwaarde was 1,0 mmol\/L (n=3) gevolgd door 1,5 mmol\/L (n=2). De β-OHB-afkapwaarden voor de diagnose van DKA varieerden van 1,8 mmol\/L tot 3,5 mmol\/L, waarbij 3,0 mmol\/L het meest werd voorgesteld door vijf van de studies. De onderzoekers concludeerden daarom dat capillaire β-OHB-afkapwaarden van <1,0 mmol\/L en <1,5 mmol\/L DKA uitsluiten. De onderzoekers concludeerden ook dat een capillaire β-OHB-waarde van ≥3,0 mmol\/L een hoge sensitiviteit en specificiteit vertoonde in het detecteren van DKA, waarbij niveaus tussen 1,5 mmol\/L en 3,0 mmol\/L een overgangsbereik vertegenwoordigen met toenemend risico.<\/p>

De onderzoekers stellen voor dat om DKA te voorkomen bij mensen met T1D die SGLT-remmers gebruiken, reacties op CKS-gegevens kunnen worden gestart bij niveaus van 1,0 mmol\/L of 1,5 mmol\/L met dienovereenkomstige alarmen. Het lagere alarm kan een extra veiligheidsmarge bieden, maar kan ten koste gaan van een groter aantal alarmen en gegeten koolhydraten die niet strikt noodzakelijk waren. De onderzoekers suggereren ook dat er mogelijk hoog-risico DKA-subgroepen zijn (vrouwelijk geslacht, lagere baseline body mass index (BMI), β-hydroxybutyraatniveaus vóór behandeling, gebruik van een insulinepomp, en lagere insulinebehoeften bij baseline met dosisverminderingen nodig na start SGLT-remmer om hypoglykemie te vermijden) die baat kunnen hebben bij de lagere alarmdrempels die eerdere interventie vergemakkelijken. Ten slotte kan het risico op DKA variëren afhankelijk van ziekte, vasten en hoge intensiteitsoefening, waardoor alarmen moeten worden aangepast volgens de omstandigheden. Echter, gegevens zijn nodig om protocollen te informeren.<\/p>