Évaluation des seuils sûrs de cétones pour minimiser la cétose chez les personnes atteintes de diabète de type 1 utilisant la dapagliflozine (KETO-TRACK)

Le cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) est responsable d'environ 90 % de la réabsorption du glucose dans les tubules proximaux rénaux, donc l'inhibition des SGLT2 entraîne une excrétion significative de glucose dans les urines. L'inhibition des SGLT2 peut jouer un rôle clé dans la prévention et la gestion du syndrome cardio-réno-métabolique (CKM) car cette classe de médicaments s'est avérée bénéfique pour les niveaux de glucose (réduction de l'HbA1c et de la variabilité glycémique sans augmenter l'hypoglycémie sévère ou totale), réduire l'insuffisance cardiaque, améliorer le contrôle du poids, réduire la mortalité cardiovasculaire et fournir une protection rénale chez les personnes diabétiques, abordant ainsi certains des problèmes fondamentaux contribuant au syndrome. Bien que la plupart des données concernent les agents qui inhibent les SGLT2 chez les personnes atteintes de diabète de type 2, l'inhibition des SGLT2 a également le potentiel de bénéficier substantiellement au contrôle glycémique, à la gestion du poids et à réduire le développement de complications, y compris celle du syndrome CKM chez les personnes atteintes de diabète de type 1. Le dapagliflozine est un inhibiteur des SGLT2. Les données disponibles chez les adultes atteints de diabète de type 1 indiquent que le dapagliflozine améliore le contrôle glycémique sans augmenter l'hypoglycémie et réduit la variabilité glycémique. De plus, il y a des améliorations du poids corporel et de la pression artérielle. Il existe également des preuves substantielles chez les personnes atteintes de diabète de type 2 que le dapagliflozine réduit la mortalité due à des causes cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. En termes d'effets néphroprotecteurs, il a été démontré que le dapagliflozine ralentit le déclin de la fonction rénale, réduit les taux d'insuffisance rénale et de décès d'origine rénale dans le diabète de type 2. Ces avantages cardiorénaux peuvent s'étendre aux personnes atteintes de diabète de type 1.

Bien que les inhibiteurs des SGLT2 en tant que thérapie adjuvante à l'insuline puissent bénéficier aux personnes atteintes de diabète de type 1, en général, leur utilisation a été associée à un risque significativement accru d'acidocétose diabétique (ACD) qui peut survenir en l'absence d'hyperglycémie. L'ACD représente une urgence aiguë potentiellement mortelle du diabète de type 1, qui se produit lorsque la carence en insuline entraîne une lipolyse et une accumulation de cétones, résultant en une acidose métabolique. Elle nécessite une identification et une action rapides, et les retards de prise en charge sont associés à une augmentation de la mortalité. Par exemple, l'analyse groupée des participants DEPICT-1 et DEPICT-2 a montré que sur 52 semaines de traitement, l'incidence de l'ACD vérifiée était numériquement plus élevée avec le dapagliflozine 5 mg/jour ou 10 mg/jour qu'avec le placebo (4,0 % et 3,5 % contre 1,1 %). Par conséquent, les inhibiteurs des SGLT2 en général n'ont pas obtenu l'approbation aux États-Unis (FDA) et en Australie (TGA) pour une utilisation afin de contrôler les niveaux de glucose chez les personnes atteintes de diabète de type 1 en raison d'une augmentation inacceptable de l'ACD. Il est possible que la thérapie par inhibiteurs des SGLT2 soit viable chez les personnes atteintes de diabète de type 1 si une intervention est capable de modifier l'équilibre risque-bénéfice en faveur du bénéfice, par exemple si le risque d'ACD pouvait être reconnu et traité en temps opportun. La reconnaissance précoce d'une ACD imminente est d'une importance cruciale. Cependant, les symptômes de cétose qui incluent nausées, vomissements, fatigue, perte d'appétit, malaise, faiblesse et tachypnée apparaissent tardivement et ceux associés à la déshydratation peuvent être absents dans un contexte de normoglycémie. Par conséquent, la mesure rapide des cétones représente une pierre angulaire de la prise en charge permettant de mettre en œuvre des mesures thérapeutiques.

Un capteur continu de cétones (CKS) répondrait à nombreuses lacunes associées au test standard actuel des cétones sanguines utilisant un lecteur portable. Les cétones peuvent être quantifiées dans le liquide interstitiel en utilisant une approche similaire à celle prise avec les moniteurs continus de glucose (CGM) largement utilisés commercialement, en utilisant une réaction enzymatique. Bien que la faisabilité des dispositifs CKS ait été démontrée précédemment, les seuils optimaux pour les alertes, équilibrant la charge des alarmes par rapport à l'intervention rapide, restent à déterminer. Les données préliminaires de CKS à domicile fournies par Abbott indiquent que les personnes vivant librement avec un diabète de type 1 qui n'utilisent pas d'inhibiteurs des SGLT passent <1 % du temps avec des niveaux de cétones >1,0 mmol/L. Les niveaux de cétones chez les personnes vivant librement avec un diabète de type 1 utilisant des inhibiteurs des SGLT2 restent inconnus. Pour fournir des informations sur les seuils de cétones appropriés pour les alertes, une recherche documentaire a été entreprise en mai 2024.

Les études incluses ont été publiées entre janvier 2000 et avril 2024 impliquant des personnes âgées de ≥16 ans qui décrivaient les niveaux capillaires de β-OHB en relation avec une ACD suspectée et qui rapportaient la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive négative ou la valeur prédictive positive. Huit des 11 études ont fourni des niveaux capillaires de β-OHB qui excluaient l'ACD ; ceux-ci allaient de 0,7 à ≥3,0 mmol/L 13-23 et le niveau de coupure le plus recommandé était de 1,0 mmol/L (n=3) suivi de 1,5 mmol/L (n=2). Les seuils de β-OHB pour le diagnostic de l'ACD allaient de 1,8 mmol/L à 3,5 mmol/L, avec 3,0 mmol/L étant le plus proposé par cinq des études. Les investigateurs ont donc conclu que les valeurs de coupure capillaires de β-OHB de <1,0 mmol/L et <1,5 mmol/L excluent l'ACD. Les investigateurs concluent également qu'un niveau capillaire de β-OHB ≥3,0 mmol/L présente une sensibilité et une spécificité élevées dans la détection de l'ACD avec des niveaux entre 1,5 mmol/L et 3,0 mmol/L représentant une plage de transition avec un risque croissant.

Les investigateurs proposent que pour prévenir l'ACD chez les personnes atteintes de diabète de type 1 utilisant des inhibiteurs des SGLT, des réponses aux données CKS pourraient être initiées à des niveaux de soit 1,0 mmol/L soit 1,5 mmol/L avec des alertes alignées en conséquence. L'alerte inférieure peut fournir une marge de sécurité supplémentaire mais pourrait entraîner un plus grand nombre d'alarmes et de glucides consommés qui n'étaient pas nécessairement requis. Les investigateurs suggèrent également qu'il pourrait y avoir des sous-groupes à haut risque d'ACD (sexe féminin, indice de masse corporelle (IMC) de base inférieur, niveaux de β-hydroxybutyrate avant traitement, utilisation d'une pompe à insuline, et besoins en insuline plus faibles au départ avec des réductions de dose requises après le début de l'inhibiteur des SGLT pour éviter l'hypoglycémie) qui pourraient bénéficier de seuils d'alarme plus bas facilitant une intervention plus précoce. Enfin, le risque d'ACD peut varier selon la maladie, le jeûne et l'exercice de haute intensité nécessitant que les alertes soient ajustées selon les circonstances. Cependant, des données sont nécessaires pour éclairer les protocoles.