Bewertung sicherer Ketonschwellenwerte zur Minimierung der Ketose bei Menschen mit Typ-1-Diabetes unter Verwendung von Dapagliflozin (KETO-TRACK)

Der Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2) ist für etwa 90 % der Glukoserückresorption in den renalen proximalen Tubuli verantwortlich, daher führt eine SGLT2-Hemmung zu einer signifikanten Ausscheidung von Glukose im Urin. Eine SGLT2-Hemmung könnte eine Schlüsselrolle bei der Prävention und Behandlung des kardiovaskulär-nieral-metabolischen (CKM) Syndroms spielen, da diese Wirkstoffklasse nachweislich positive Auswirkungen auf die Glukosewerte hat (Senkung von HbA1c und glykämischer Variabilität ohne Zunahme schwerer oder totaler Hypoglykämien), Herzinsuffizienz reduziert, die Gewichtskontrolle verbessert, die kardiovaskuläre Mortalität verringert und bei Menschen mit Diabetes nierenschützend wirkt, wodurch einige der grundlegenden Probleme angegangen werden, die zum Syndrom beitragen. Während sich die meisten Daten auf Wirkstoffe beziehen, die SGLT2 bei Menschen mit Typ-2-Diabetes hemmen, hat die SGLT2-Hemmung auch das Potenzial, die Glukosekontrolle und das Gewichtsmanagement bei Menschen mit Typ-1-Diabetes erheblich zu verbessern und die Entwicklung von Komplikationen, einschließlich des CKM-Syndroms, zu verringern. Dapagliflozin ist ein SGLT2-Hemmer. Vorliegende Daten bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes zeigen, dass Dapagliflozin die Glukosekontrolle verbessert, ohne Hypoglykämien zu erhöhen, und die glykämische Variabilität verringert. Zusätzlich gibt es Verbesserungen beim Körpergewicht und Blutdruck. Es gibt auch substanzielle Belege bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, dass Dapagliflozin die Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz senkt. In Bezug auf nierenschützende Effekte wurde gezeigt, dass Dapagliflozin den Rückgang der Nierenfunktion verlangsamt, die Raten von Nierenversagen und Tod aufgrund renaler Ursachen bei Typ-2-Diabetes reduziert. Diese kardiorenalen Vorteile könnten sich auf Menschen mit Typ-1-Diabetes erstrecken.<\/p>

Während SGLT2-Hemmer als ergänzende Therapie zu Insulin Menschen mit Typ-1-Diabetes nutzen könnten, ist ihre Anwendung im Allgemeinen mit einem signifikant erhöhten Risiko für diabetische Ketoazidose (DKA) verbunden, die auch ohne Hyperglykämie auftreten kann. DKA stellt einen lebensbedrohlichen akuten Notfall bei Typ-1-Diabetes dar, der auftritt, wenn Insulinmangel zu Lipolyse und Anreicherung von Ketonen führt, was zu einer metabolischen Azidose führt. Sie erfordert sofortige Identifikation und Handlung, und Verzögerungen im Management sind mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Zum Beispiel zeigte die gepoolte Analyse der DEPICT-1- und DEPICT-2-Teilnehmer, dass über 52 Wochen Behandlung die Inzidenz von bestätigter DKA unter Dapagliflozin 5 mg\/Tag oder 10 mg\/Tag numerisch höher war als unter Placebo (4,0 % und 3,5 % vs. 1,1 %). Daher haben SGLT2-Hemmer im Allgemeinen in den USA (FDA) und Australien (TGA) keine Zulassung zur Kontrolle der Glukosespiegel bei Menschen mit Typ-1-Diabetes erhalten, aufgrund eines inakzeptablen Anstiegs von DKA. Es ist möglich, dass eine SGLT2-Hemmer-Therapie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes durchführbar sein könnte, wenn eine Intervention das Risiko-Nutzen-Verhältnis zugunsten des Nutzens verschieben könnte, z.B. wenn das DKA-Risiko rechtzeitig erkannt und adressiert werden könnte. Die frühzeitige Erkennung einer drohenden DKA ist von entscheidender Bedeutung. Allerdings treten Symptome einer Ketose, darunter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitverlust, Unwohlsein, Schwäche und Tachypnoe, spät auf, und solche, die mit Dehydrierung verbunden sind, können bei Normoglykämie fehlen. Daher stellt die zeitnahe Ketontestung einen Eckpfeiler des Managements dar, der die Einleitung therapeutischer Maßnahmen ermöglicht.<\/p>

Ein kontinuierlicher Ketonsensor (CKS) würde viele der Nachteile adressieren, die mit der derzeitigen Standardversorgung der Blutketontestung mit einem Handmessgerät verbunden sind. Ketonkörper können in der Interstitialflüssigkeit mit einem ähnlichen Ansatz wie bei weit verbreiteten kommerziell genutzten kontinuierlichen Glukosemonitoren (CGM) quantifiziert werden, unter Verwendung einer enzymatischen Reaktion. Während die Machbarkeit von CKS-Geräten bereits nachgewiesen wurde, müssen die optimalen Schwellenwerte für Alarme, die die Balance zwischen Alarmbelastung und rechtzeitiger Intervention abwägen, noch bestimmt werden. Vorläufige CKS-Daten von Abbott für den Heimgebrauch zeigen, dass frei lebende Menschen mit Typ-1-Diabetes, die keine SGLT-Hemmer verwenden, <1 % der Zeit mit Ketonspiegeln >1,0 mmol\/L verbringen. Die Ketonspiegel bei frei lebenden Menschen mit Typ-1-Diabetes, die SGLT2-Hemmer verwenden, bleiben unbekannt. Um Einblicke in geeignete Ketonschwellenwerte für Alarme zu erhalten, wurde im Mai 2024 eine Literaturrecherche durchgeführt.<\/p>

Eingeschlossene Studien wurden zwischen Januar 2000 und April 2024 veröffentlicht und beteiligten Personen ab einem Alter von ≥16 Jahren, die kapillare β-OHB-Spiegel im Zusammenhang mit Verdacht auf DKA beschrieben und die Sensitivität, Spezifität, negativen prädiktiven Wert oder positiven prädiktiven Wert angaben. Acht der 11 Studien lieferten kapillare β-OHB-Spiegel, die DKA ausschlossen; diese reichten von 0,7 bis ≥3,0 mmol\/L 13-23 und der am häufigsten empfohlene Grenzwert war 1,0 mmol\/L (n=3), gefolgt von 1,5 mmol\/L (n=2). Die β-OHB-Grenzwerte für die Diagnose von DKA reichten von 1,8 mmol\/L bis 3,5 mmol\/L, wobei 3,0 mmol\/L von fünf der Studien am häufigsten vorgeschlagen wurde. Die Untersucher schlossen daher, dass kapillare β-OHB-Grenzwerte von <1,0 mmol\/L und <1,5 mmol\/L DKA ausschließen. Die Untersucher schließen auch, dass ein kapillarer β-OHB-Spiegel ≥3,0 mmol\/L eine hohe Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung von DKA aufwies, wobei Spiegel zwischen 1,5 mmol\/L und 3,0 mmol\/L einen Übergangsbereich mit zunehmendem Risiko darstellen.<\/p>

Die Untersucher schlagen vor, dass zur Vorbeugung von DKA bei Menschen mit Typ-1-Diabetes, die SGLT-Hemmer verwenden, Reaktionen auf CKS-Daten bei Werten von entweder 1,0 mmol\/L oder 1,5 mmol\/L eingeleitet werden könnten, mit entsprechend angepassten Alarmen. Der niedrigere Alarm könnte eine zusätzliche Sicherheitsmarge bieten, könnte aber auf Kosten einer größeren Anzahl von Alarmen und verzehrten Kohlenhydraten gehen, die möglicherweise nicht unbedingt erforderlich gewesen wären. Die Untersucher schlagen auch vor, dass es Hochrisiko-Untergruppen für DKA geben könnte (weibliches Geschlecht, niedrigerer Body-Mass-Index (BMI) zu Studienbeginn, β-Hydroxybutyrat-Spiegel vor der Behandlung, Verwendung einer Insulinpumpe und niedrigere Insulinanforderungen zu Studienbeginn mit erforderlichen Dosisreduktionen nach Beginn der SGLT-Hemmer-Therapie zur Vermeidung von Hypoglykämien), die von den niedrigeren Alarmschwellen profitieren könnten, die eine frühere Intervention ermöglichen. Schließlich könnte das DKA-Risiko je nach Krankheit, Fasten und hochintensiver Bewegung variieren, was eine Anpassung der Alarme je nach Umständen erfordert. Allerdings sind Daten erforderlich, um Protokolle zu informieren.<\/p>