Оценка безопасных порогов кетонов для минимизации кетоза у людей с диабетом 1 типа, принимающих дапаглифлозин (KETO-TRACK)

Натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT2) отвечает за примерно 90% реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек, поэтому ингибирование SGLT2 приводит к значительной экскреции глюкозы с мочой. Ингибирование SGLT2 может играть ключевую роль в профилактике и лечении сердечно-сосудисто-почечно-метаболического (CKM) синдрома, поскольку этот класс препаратов показал пользу в отношении уровня глюкозы (снижение HbA1c и гликемической вариабельности без увеличения тяжелой или общей гипогликемии), снижение сердечной недостаточности, улучшение контроля веса, снижение сердечно-сосудистой смертности и обеспечение ренопротекции у людей с диабетом, тем самым решая некоторые фундаментальные проблемы, способствующие развитию синдрома. Хотя большинство данных относятся к препаратам, ингибирующим SGLT2 у людей с СД2, ингибирование SGLT2 также имеет потенциал для существенного улучшения контроля глюкозы, управления весом и снижения развития осложнений, включая CKM-синдром, у людей с СД1. Дапаглифлозин является ингибитором SGLT2. Данные, доступные у взрослых с СД1, указывают на то, что дапаглифлозин улучшает контроль глюкозы без увеличения гипогликемии и снижает гликемическую вариабельность. Кроме того, наблюдаются улучшения в массе тела и артериальном давлении. Также имеются существенные доказательства у людей с СД2, что дапаглифлозин снижает смертность от сердечно-сосудистых причин и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Что касается ренопротективных эффектов, было продемонстрировано, что дапаглифлозин замедляет снижение функции почек, уменьшает частоту почечной недостаточности и смерти от почечных причин при СД2. Эти кардиоренальные преимущества могут распространяться на людей с СД1.

Хотя ингибиторы SGLT2 в качестве адъювантной терапии к инсулину могут принести пользу людям с СД1, в целом их использование связано со значительным увеличением риска диабетического кетоацидоза (ДКА), который может возникнуть при отсутствии гипергликемии. ДКА представляет собой угрожающее жизни острое осложнение СД1, которое возникает, когда дефицит инсулина приводит к липолизу и накоплению кетонов, resulting в метаболическом ацидозе. Это требует немедленного выявления и действий, а задержки в лечении связаны с увеличением смертности. Например, объединенный анализ участников DEPICT-1 и DEPICT-2 показал, что за 52 недели лечения частота подтвержденного ДКА была численно выше при приеме дапаглифлозина 5 мг/сут или 10 мг/сут по сравнению с плацебо (4,0% и 3,5% против 1,1%). Поэтому ингибиторы SGLT2 в целом не получили одобрения в США (FDA) и Австралии (TGA) для использования с целью контроля уровня глюкозы у людей с СД1 из-за неприемлемого увеличения риска ДКА. Возможно, что терапия ингибиторами SGLT2 может быть жизнеспособной у людей с СД1, если вмешательство сможет сместить баланс риск-польза в пользу пользы, например, если риск ДКА можно распознать и устранить своевременно. Раннее распознавание надвигающегося ДКА имеет критическое значение. Однако симптомы кетоза, которые включают тошноту, рвоту, усталость, потерю аппетита, недомогание, слабость и тахипноэ, появляются поздно, а связанные с обезвоживанием могут отсутствовать в условиях нормогликемии. Поэтому своевременное измерение кетонов представляет собой краеугольный камень лечения, позволяющий iniciровать терапевтические меры.

Непрерывный датчик кетонов (CKS) устранил бы многие недостатки, связанные с текущим стандартным измерением кетонов в крови с помощью портативного прибора. Кетоны можно количественно определять в интерстициальной жидкости с использованием подхода, аналогичного широко коммерчески используемому непрерывному монитору глюкозы (CGM), с использованием ферментативной реакции. Хотя возможность устройств CKS была ранее продемонстрирована, оптимальные пороги для оповещений, балансирующие нагрузку от тревог и своевременность вмешательства, еще предстоит определить. Предварительные данные домашнего использования CKS, предоставленные Abbott, указывают, что свободно живущие люди с СД1, не использующие SGLTи, проводят <1% времени с уровнем кетонов >1,0 ммоль/л. Уровни кетонов у свободно живущих людей с СД1, использующих ингибиторы SGLT2, остаются неизвестными. Чтобы получить представление о соответствующих порогах кетонов для оповещений, в мае 2024 года был проведен поиск литературы.

Включенные исследования были опубликованы между январем 2000 года и апрелем 2024 года с участием лиц в возрасте ≥16 лет, которые описывали уровни капиллярного β-ОНВ в связи с подозрением на ДКА и сообщали о чувствительности, специфичности, отрицательной прогностической ценности или положительной прогностической ценности. Восемь из 11 исследований предоставили уровни капиллярного β-ОНВ, исключающие ДКА; они варьировались от 0,7 до ≥3,0 ммоль/л 13-23, и наиболее рекомендуемым пороговым уровнем был 1,0 ммоль/л (n=3), за которым следовал 1,5 ммоль/л (n=2). Пороговые значения β-ОНВ для диагностики ДКА варьировались от 1,8 ммоль/л до 3,5 ммоль/л, причем 3,0 ммоль/л было наиболее часто предлагаемым в пяти исследованиях. Исследователи поэтому заключили, что пороговые значения капиллярного β-ОНВ <1,0 ммоль/л и <1,5 ммоль/л исключают ДКА. Исследователи также заключают, что уровень капиллярного β-ОНВ ≥3,0 ммоль/л демонстрировал высокую чувствительность и специфичность в выявлении ДКА, при этом уровни между 1,5 ммоль/л и 3,0 ммоль/л представляют переходный диапазон с возрастающим риском.

Исследователи предлагают, чтобы для предупреждения ДКА у людей с СД1, использующих SGLTи, реакции на данные CKS могли быть iniciрованы при уровнях либо 1,0 ммоль/л, либо 1,5 ммоль/л с соответствующими оповещениями. Нижний порог оповещения может обеспечить дополнительный запас безопасности, хотя может обойтись ценой большего количества тревог и съеденных углеводов, которые, возможно, не были строго необходимы. Исследователи также предполагают, что могут существовать подгруппы высокого риска ДКА (женский пол, более низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), уровни β-гидроксибутирата до лечения, использование инсулиновой помпы и более низкие потребности в инсулине на исходном уровне с необходимым снижением дозы после начала приема ингибитора SGLT для избежания гипогликемии), которые могут получить пользу от более низких порогов тревоги, способствующих более раннему вмешательству. Наконец, риск ДКА может варьироваться в зависимости от болезни, голодания и высокоинтенсивных упражнений, требуя корректировки оповещений в соответствии с обстоятельствами. Однако для информирования протоколов необходимы данные.