Arvioidaan turvallisia ketonipitoisuuksia ketoosin minimoimiseksi tyypin 1 diabetesta sairastavilla, jotka käyttävät dapaglifloziinia (KETO-TRACK)

Natrium-glukoosisiirtoaine 2 (SGLT2) on vastuussa noin 90 prosentista glukoosin takaisinimeytymisestä munuaisten proximaalisissa tubuluksissa, joten SGLT2:n estäminen johtaa merkittävään glukoosin erittymissiin virtsaan. SGLT2:n estämisellä voi olla keskeinen rooli sydän- ja verisuoni-munuais-aineenvaihduntaoireyhtymän (CKM) ehkäisyssä ja hoidossa, sillä on osoitettu, että tämä lääkeryhmä parantaa glukoositasoja (alentaa HbA1c:tä ja glukoosivaihtelua lisäämättä vakavia tai kokonaishypoglykemioita), vähentää sydämen vajaatoimintaa, parantaa painonhallintaa, vähentää sydän- ja verisuonikuolleisuutta ja tarjoaa munuaissuojavaikutuksen diabeetikoilla, käsitellen siten joitain oireyhtymään vaikuttavia perusongelmia. Vaikka suurin osa tiedoista koskee SGLT2:n estäjiä tyypin 2 diabetesta sairastavilla, SGLT2:n estämisellä on myös potentiaali merkittävästi parantaa glukoositasapainoa, painonhallintaa ja vähentää komplikaatioiden kehittymistä, mukaan lukien CKM-oireyhtymä, tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Dapaglifloziini on SGLT2-estäjä. Aikuisilla tyypin 1 diabetesta sairastavilla saatavilla olevat tiedot osoittavat, että dapaglifloziini parantaa glukoositasapainoa lisäämättä hypoglykemioita ja vähentää glukoosivaihtelua. Lisäksi havaitaan parannuksia painossa ja verenpaineessa. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on myös runsaasti näyttöä siitä, että dapaglifloziini alentaa sydän- ja verisuonisyistä aiheutuvaa kuolleisuutta ja sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Mitä tulee munuaissuojavaikutuksiin, on osoitettu, että dapaglifloziini hidastaa munuaisten toiminnan heikkenemistä, vähentää munuaisten vajaatoimintaa ja munuaissyistä aiheutuvaa kuolleisuutta tyypin 2 diabetessa. Nämä sydän-munuaiset hyödyt saattavat ulottua myös tyypin 1 diabetesta sairastaviin.

Vaikka SGLT2-estäjät insuliinin lisähoitona saattavat hyödyttää tyypin 1 diabetesta sairastavia, niiden käyttö on yleisesti ottaen liitetty merkittävästi lisääntyneeseen diabeteksen ketoasidoosi (DKA) -riskiin, joka voi ilmetä ilman hyperglykemiaa. DKA on tyypin 1 diabeteksen hengenvaarallinen akuutti hätätilanne, joka ilmenee, kun insuliinin puute johtaa lipolyysiin ja ketonien kertymiseen, aiheuttaen metabolista asidoosia. Se vaatii nopeaa tunnistamista ja toimintaa, ja hoitoviiveet liittyvät kuolleisuuden kasvuun. Esimerkiksi DEPICT-1- ja DEPICT-2-osallistujien yhdistetty analyysi osoitti, että 52 viikon hoidon aikana todetun DKA:n esiintyvyys oli numeerisesti korkeampi dapaglifloziinilla 5 mg/vrk tai 10 mg/vrk kuin lumeella (4,0 % ja 3,5 % vs. 1,1 %). Siksi SGLT2-estäjät eivät yleisesti ottaen ole saaneet hyväksyntää Yhdysvalloissa (FDA) ja Australiassa (TGA) käytettäväksi glukoositasojen säätelyyn tyypin 1 diabetesta sairastavilla DKA:n liiallisen lisääntymisen vuoksi. On mahdollista, että SGLT2-estäjähoito saattaa olla toteuttamiskelpoinen tyypin 1 diabetesta sairastavilla, jos interventio pystyy siirtämään riski-hyötysuhdetta hyödyn suuntaan, esimerkiksi jos DKA-riskin voitaisiin tunnistaa ja käsitellä ajallaan. Tulevan DKA:n varhainen tunnistaminen on äärimmäisen tärkeää. Kuitenkin ketoosioireet, kuten pahoinvointi, oksentelu, väsymys, ruokahalun menetys, huonovointisuus, heikkous ja takypnea, ilmenevät myöhään, ja ne, jotka liittyvät dehydraatioon, saattavat puuttua normoglykemian vallitessa. Siksi ketonien ajallinen mittaaminen on hoidon kulmakivi, joka mahdollistaa hoitotoimenpiteiden aloittamisen.

Jatkuva ketonisensori (CKS) ratkaisisi monia nykyisen standardihoidon veriketonitestauksen käsikäyttöisellä mittarilla liittyviä puutteita. Ketoneita voidaan kvantifioida interstisiaalisen nesteen avulla käyttämällä samankaltaista lähestymistapaa kuin laajalti kaupallisesti käytetyissä jatkuvissa glukoosimonitoreissa (CGM) entsymaattisen reaktion avulla. Vaikka CKS-laitteiden toteuttamiskelpoisuus on aiemmin osoitettu, optimaaliset hälytysraja-arvot, jotka tasapainottavat hälytysten taakkaa ja aikaista interventiota, eivät ole vielä määritetty. Abbottin tarjoamat alustavat kotona kerätyt CKS-tiedot osoittavat, että vapaa- elämää elävät tyypin 1 diabetesta sairastavat, jotka eivät käytä SGLT-estäjiä, viettävät <1 % ajasta ketonitasoilla >1,0 mmol/l. Ketonitasot vapaa- elämää elävillä tyypin 1 diabetesta sairastavilla, jotka käyttävät SGLT2-estäjiä, ovat edelleen tuntemattomia. Saadakseen käsityksen sopivista ketonihälytysraja-arvoista suoritettiin kirjallisuushaku toukokuussa 2024.

Mukaan sisällytetyt tutkimukset julkaistiin tammikuun 2000 ja huhtikuun 2024 välillä ja koskivat vähintään 16-vuotiaita, joissa kuvattiin kapillaarisen β-OHB-tason suhdetta epäiltyyn DKA:han ja joissa raportoitiin herkkyyttä, spesifisyyttä, negatiivista ennusteellista arvoa tai positiivista ennusteellista arvoa. Yksitoista tutkimuksesta kahdeksan tarjosi kapillaarisen β-OHB-tason, joka sulki pois DKA:n; nämä vaihtelivat välillä 0,7–≥3,0 mmol/l 13–23 ja suosituin raja-arvo oli 1,0 mmol/l (n=3) ja sen jälkeen 1,5 mmol/l (n=2). DKA:n diagnosoinnin β-OHB-raja-arvot vaihtelivat 1,8 mmol/l:stä 3,5 mmol/l:ään, ja 3,0 mmol/l oli viiden tutkimuksen eniten ehdotettu. Tutkijat päätyivät siksi siihen, että kapillaarisen β-OHB:n raja-arvot <1,0 mmol/l ja <1,5 mmol/l sulkevat pois DKA:n. Tutkijat päättelevät myös, että kapillaarisen β-OHB:n taso ≥3,0 mmol/l osoitti korkean herkkyyden ja spesifisyyden DKA:n havaitsemisessa, ja tasot 1,5 mmol/l:n ja 3,0 mmol/l:n välillä edustavat siirtymäaluetta, jossa riski kasvaa.

Tutkijat esittävät, että DKA:n ennaltaehkäisemiseksi tyypin 1 diabetesta sairastavilla, jotka käyttävät SGLT-estäjiä, reaktiot CKS-tietoihin voitaisiin aloittaa joko 1,0 mmol/l:n tai 1,5 mmol/l:n tasoilla asianmukaisin hälytyksin. Alempi hälytys saattaa tarjota ylimääräisen turvamarginaalin, mutta saattaa aiheuttaa suuremman määrän hälytyksiä ja syötyjä hiilihydraatteja, joita ei välttämättä olisi tarvittu. Tutkijat ehdottavat myös, että saattaa olla korkean DKA-riskin alaryhmiä (naissukupuoli, alhaisempi perustason painoindeksi (BMI), β-hydroksibutyraattitasot ennen hoitoa, insuliinipumpun käyttö ja alhaisemmat insuliinitarpeet perustasolla, joihin tarvitaan annosvähennyksiä SGLT-estäjän aloittamisen jälkeen hypoglykemian välttämiseksi), jotka saattavat hyötyä alemmista hälytysraja-arvoista, jotka helpottavat aikaista interventiota. Lopuksi DKA-riski saattaa vaihdella sairauden, paaston ja korkean intensiteetin harjoittelun mukaan, mikä edellyttää hälytysten säätämistä olosuhteiden mukaan. Kuitenkin tarvitaan tietoja protokollien laatimiseksi.