Evaluering af sikre ketontærskler for at minimere ketose hos personer med type 1-diabetes, der anvender dapagliflozin (KETO-TRACK)

Natrium-glukose-cotransporter 2 (SGLT2) er ansvarlig for cirka 90% af glukosereabsorptionen i de proximale nyretubuli, så hæmning af SGLT2 resulterer i en betydelig udskillelse af glukose i urinen. SGLT2-hæmning kan spille en nøglerolle i forebyggelse og behandling af det kardiovaskulære-nyre-metaboliske (CKM) syndrom, da denne type lægemidler har vist sig at gavne glukoseniveauer (reducerer HbA1c og glykæmisk variabilitet uden at øge alvorlig eller total hypoglykæmi), reducere hjertesvigt, forbedre vægtkontrol, reducere kardiovaskulær dødelighed og give nyrebeskyttelse hos personer med diabetes, hvilket adresserer nogle af de grundlæggende problemer, der bidrager til syndromet. Mens de fleste data vedrører midler, der hæmmer SGLT2 hos personer med T2D, har SGLT2-hæmning også potentiale til væsentligt at forbedre glukosekontrol, vægthåndtering og reducere udvikling af komplikationer, herunder CKM-syndromet hos personer med T1D. Dapagliflozin er en SGLT2-hæmmer. Tilgængelige data hos voksne med T1D indikerer, at Dapagliflozin forbedrer glukosekontrol uden at øge hypoglykæmi og reducerer glykæmisk variabilitet. Derudover er der forbedringer i kropsvægt og blodtryk. Der er også betydelige beviser hos personer med T2D for, at Dapagliflozin reducerer dødelighed af kardiovaskulære årsager og indlæggelser for hjertesvigt. Med hensyn til nyrebeskyttende effekter blev det påvist, at Dapagliflozin bremser nedbrydningen af nyrefunktion, reducerer hyppigheden af nyresvigt og død af nyrelidelser ved T2D. Disse kardiorenale fordele kan udvides til personer med T1D.

Mens SGLT2-hæmmere som adjuvans til insulin kan gavne personer med T1D, har deres anvendelse generelt været forbundet med en signifikant øget risiko for diabetisk ketoacidose (DKA), som kan forekomme i fravær af hyperglykæmi. DKA repræsenterer en livstruende akut nødsituation ved T1D, som opstår, når insulinmangel fører til lipolyse og akkumulering af ketoner, hvilket resulterer i metabolisk acidose. Det kræver hurtig identifikation og handling, og forsinkelser i behandlingen er forbundet med en stigning i dødeligheden. For eksempel viste en samlet analyse af DEPICT-1 og DEPICT-2-deltagere, at over 52 ugers behandling var incidensen af bedømt DKA numerisk højere med Dapagliflozin 5 mg/dag eller 10 mg/dag end med placebo (4,0% og 3,5% vs. 1,1%). Derfor har SGLT2-hæmmere generelt ikke opnået godkendelse i USA (FDA) og Australien (TGA) til brug for kontrollering af glukoseniveauer hos personer med T1D på grund af en uacceptabel stigning i DKA. Det er muligt, at SGLT2-hæmmerbehandling kan være levedygtig hos personer med T1D, hvis en intervention er i stand til at skubbe risiko-fordelingsbalancen i retning af fordel, f.eks. hvis risikoen for DKA kunne genkendes og håndteres rettidigt. Den tidlige genkendelse af forestående DKA er af afgørende betydning. Imidlertid opstår symptomer på ketose, som inkluderer kvalme, opkastning, træthed, appetitløshed, utilpashed, svaghed og takypnæ, sent, og dem der er forbundet med dehydrering kan være fraværende under normoglykæmi. Derfor udgør rettidig ketonmåling et hjørnesten i behandlingen, der muliggør indledning af terapeutiske foranstaltninger.

En kontinuerlig ketonsensor (CKS) ville adressere mange af de mangler, der er forbundet med den nuværende standardbehandling af blodketontest ved hjælp af en håndholdt måler. Ketoner kan kvantificeres i interstitialvæske ved hjælp af en lignende tilgang til den, der anvendes med kommercielt udbredte kontinuerlige glukosemonitorer (CGM), ved hjælp af en enzymatisk reaktion. Mens gennemførligheden af CKS-enheder tidligere er blevet demonstreret, er de optimale tærskler for advarsler, der balancerer byrden af alarmer kontra rettidig intervention, endnu ikke fastlagt. Foreløbige data fra hjemmebrug af CKS leveret af Abbott indikerer, at fritlevende personer med T1D, der ikke bruger SGLTi, tilbringer <1% af tiden med ketonniveauer >1,0 mmol/L. Ketonniveauer hos fritlevende med T1D, der bruger SGLT2-hæmmere, forbliver ukendte. For at give indsigt i passende ketontærskler for advarsler blev der foretaget en litteratursøgning i maj 2024.

Inkluderede studier blev publiceret mellem januar 2000 og april 2024 og involverede personer på ≥16 år, som beskrev kapillære β-OHB-niveauer i forhold til mistænkt DKA og som rapporterede sensitivitet, specificitet, negativ prædiktiv værdi eller positiv prædiktiv værdi. Otto af de 11 studier angav kapillære β-OHB-niveauer, der udelukkede DKA; disse varierede fra 0,7 til ≥3,0 mmol/L 13-23, og den mest anbefalede cut-off-værdi var 1,0 mmol/L (n=3) efterfulgt af 1,5 mmol/L (n=2). β-OHB-cut-off'erne for diagnosen af DKA varierede fra 1,8 mmol/L til 3,5 mmol/L, med 3,0 mmol/L som den mest foreslåede værdi af fem af studierne. Forskerne konkluderede derfor, at kapillære β-OHB cut-off-værdier på <1,0 mmol/L og <1,5 mmol/L udelukker DKA. Forskerne konkluderer også, at et kapillært β-OHB-niveau på ≥3,0 mmol/L udviste høj sensitivitet og specificitet i detektion af DKA, med niveauer mellem 1,5 mmol/L og 3,0 mmol/L, der repræsenterer en overgangsområde med stigende risiko.

Forskerne foreslår, at for at forebygge DKA hos personer med T1D, der bruger SGLTi, kunne der iværksættes respons på CKS-data ved niveauer på enten 1,0 mmol/L eller 1,5 mmol/L med tilsvarende advarsler. Den lavere advarsel kan give en ekstra sikkerhedsmargin, men kunne komme på bekostning af et større antal alarmer og indtagelse af kulhydrater, som muligvis ikke var nødvendige. Forskerne foreslår også, at der kan være højrisikoundergrupper for DKA (kvindeligt køn, lavere baseline body mass index (BMI), β-hydroxybutyratniveauer før behandling, brug af insulinpumpe og lavere insulinbehov ved baseline med dosisreduktioner nødvendige efter start på SGLT-hæmmer for at undgå hypoglykæmi), der kan drage fordel af de lavere alarmtærskler, der letter tidligere intervention. Endelig kan risikoen for DKA variere afhængigt af sygdom, faste og højintensitetsmotion, hvilket kræver, at advarsler tilpasses efter omstændighederne. Der er dog behov for data for at informere protokoller.