Valutazione delle Soglie Sicure di Chetoni per Minimizzare la Chetosi nelle Persone con Diabete di Tipo 1 in Trattamento con Dapagliflozin (KETO-TRACK)

Il cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) è responsabile di circa il 90% del riassorbimento del glucosio nei tubuli prossimali renali, quindi l'inibizione di SGLT2 comporta una significativa escrezione di glucosio nelle urine. L'inibizione di SGLT2 può svolgere un ruolo chiave nella prevenzione e nella gestione della sindrome cardiovascolare-renale-metabolica (CKM) poiché questa classe di farmaci ha dimostrato di apportare benefici sui livelli di glucosio (riducendo l'HbA1c e la variabilità glicemica senza aumentare l'ipoglicemia grave o totale), ridurre lo scompenso cardiaco, migliorare il controllo del peso, ridurre la mortalità cardiovascolare e fornire protezione renale nelle persone con diabete, affrontando così alcuni dei problemi fondamentali che contribuiscono alla sindrome. Sebbene la maggior parte dei dati si riferisca a farmaci che inibiscono SGLT2 nelle persone con diabete di tipo 2, l'inibizione di SGLT2 ha anche il potenziale di apportare sostanziali benefici sul controllo glicemico, sulla gestione del peso e sulla riduzione dello sviluppo di complicanze, inclusa quella della sindrome CKM nelle persone con diabete di tipo 1. Il dapagliflozin è un inibitore di SGLT2. I dati disponibili negli adulti con diabete di tipo 1 indicano che il dapagliflozin migliora il controllo glicemico senza aumentare l'ipoglicemia e riduce la variabilità glicemica. Inoltre, si registrano miglioramenti nel peso corporeo e nella pressione sanguigna. Esiste anche una notevole evidenza nelle persone con diabete di tipo 2 che il dapagliflozin riduce la mortalità per cause cardiovascolari e i ricoveri per scompenso cardiaco. In termini di effetti nefroprotettivi, è stato dimostrato che il dapagliflozin rallenta il declino della funzione renale, riduce i tassi di insufficienza renale e di morte per cause renali nel diabete di tipo 2. Questi benefici cardiorenali potrebbero estendersi alle persone con diabete di tipo 1.

Sebbene gli inibitori di SGLT2 come terapia adiuvante all'insulina possano beneficiare le persone con diabete di tipo 1, in generale il loro uso è stato associato a un rischio significativamente aumentato di chetoacidosi diabetica (DKA) che può verificarsi in assenza di iperglicemia. La DKA rappresenta un'emergenza acuta potenzialmente letale del diabete di tipo 1, che si verifica quando la carenza di insulina porta a lipolisi e accumulo di chetoni, con conseguente acidosi metabolica. Richiede una identificazione e un'azione tempestive, e i ritardi nella gestione sono associati a un aumento della mortalità. Ad esempio, l'analisi aggregata dei partecipanti a DEPICT-1 e DEPICT-2 ha mostrato che in 52 settimane di trattamento, l'incidenza di DKA adjudicata era numericamente più alta con dapagliflozin 5 mg/giorno o 10 mg/giorno rispetto al placebo (4,0% e 3,5% vs. 1,1%). Pertanto, gli inibitori di SGLT2 in generale non hanno ottenuto l'approvazione negli USA (FDA) e in Australia (TGA) per l'uso nel controllo dei livelli di glucosio nelle persone con diabete di tipo 1 a causa di un inaccettabile aumento della DKA. È possibile che la terapia con inibitori di SGLT2 possa essere praticabile nelle persone con diabete di tipo 1 se un intervento è in grado di spostare l'equilibrio rischio-beneficio a favore del beneficio, ad esempio se il rischio di DKA potesse essere riconosciuto e affrontato in modo tempestivo. Il riconoscimento precoce di una DKA imminente è di fondamentale importanza. Tuttavia, i sintomi della chetosi che includono nausea, vomito, affaticamento, perdita di appetito, malessere, debolezza e tachipnea compaiono tardivamente e quelli associati alla disidratazione possono essere assenti in condizioni di normoglicemia. Pertanto, la misurazione tempestiva dei chetoni rappresenta una pietra angolare della gestione, consentendo l'avvio di misure terapeutiche.

Un sensore continuo di chetoni (CKS) affronterebbe molte delle carenze associate all'attuale test standard dei chetoni nel sangue utilizzando un misuratore portatile. I chetoni possono essere quantificati nel liquido interstiziale utilizzando un approccio simile a quello adottato con i monitoraggi continui del glucosio (CGM) ampiamente utilizzati commercialmente, utilizzando una reazione enzimatica. Sebbene la fattibilità dei dispositivi CKS sia stata precedentemente dimostrata, le soglie ottimali per gli avvisi, bilanciando il carico di allarmi rispetto all'intervento tempestivo, devono ancora essere determinate. I dati preliminari CKS domiciliari forniti da Abbott indicano che le persone con diabete di tipo 1 in libera attività che non utilizzano SGLTi trascorrono <1% del tempo con livelli di chetoni >1,0 mmol/L. I livelli di chetoni nelle persone con diabete di tipo 1 in libera attività che utilizzano inibitori di SGLT2 rimangono sconosciuti. Per fornire informazioni sulle soglie appropriate dei chetoni per gli avvisi, è stata condotta una ricerca bibliografica nel maggio 2024.

Gli studi inclusi sono stati pubblicati tra gennaio 2000 e aprile 2024 e coinvolgevano soggetti di età ≥16 anni che descrivevano i livelli capillari di β-OHB in relazione a sospetta DKA e che riportavano sensibilità, specificità, valore predittivo negativo o valore predittivo positivo. Otto degli 11 studi hanno fornito livelli capillari di β-OHB che escludevano la DKA; questi variavano da 0,7 a ≥3,0 mmol/L 13-23 e il livello di cut-off più raccomandato era 1,0 mmol/L (n=3) seguito da 1,5 mmol/L (n=2). I cut-off di β-OHB per la diagnosi di DKA variavano da 1,8 mmol/L a 3,5 mmol/L, con 3,0 mmol/L essendo il più proposto da cinque degli studi. I ricercatori hanno quindi concluso che i valori di cut-off capillare di β-OHB di <1,0 mmol/L e <1,5 mmol/L escludono la DKA. I ricercatori concludono anche che un livello capillare di β-OHB ≥3,0 mmol/L ha mostrato alta sensibilità e specificità nel rilevare la DKA, con livelli tra 1,5 mmol/L e 3,0 mmol/L che rappresentano un intervallo di transizione con rischio crescente.

I ricercatori propongono che per prevenire la DKA nelle persone con diabete di tipo 1 che utilizzano SGLTi, le risposte ai dati CKS potrebbero essere avviate a livelli di 1,0 mmol/L o 1,5 mmol/L con avvisi allineati di conseguenza. L'avviso inferiore potrebbe fornire un margine di sicurezza aggiuntivo, anche se potrebbe comportare un numero maggiore di allarmi e carboidrati consumati che potrebbero non essere stati necessariamente necessari. I ricercatori suggeriscono inoltre che potrebbero esserci sottogruppi ad alto rischio di DKA (sesso femminile, indice di massa corporea (BMI) basale più basso, livelli di β-idrossibutirrato pre-trattamento, uso di microinfusore per insulina e minori requisiti di insulina al basale con riduzioni di dose richieste dopo l'inizio dell'inibitore SGLT per evitare ipoglicemia) che potrebbero beneficiare di soglie di allarme più basse che facilitano un intervento precoce. Infine, il rischio di DKA può variare in base a malattia, digiuno ed esercizio fisico ad alta intensità, richiedendo che gli avvisi vengano adeguati in base alle circostanze. Tuttavia, sono necessari dati per informare i protocolli.