Ocena bezpiecznych progów ketonowych w celu minimalizacji ketozy u osób z cukrzycą typu 1 stosujących dapagliflozynę (KETO-TRACK)

Sód-glukoza kotransporter 2 (SGLT2) jest odpowiedzialny za około 90% reabsorpcji glukozy w proksymalnych cewkach nerkowych, więc inhibicja SGLT2 prowadzi do znacznego wydalania glukozy z moczem. Inhibicja SGLT2 może odgrywać kluczową rolę w zapobieganiu i leczeniu zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego (CKM), ponieważ wykazano, że ta klasa leków przynosi korzyści w zakresie poziomu glukozy (obniżanie HbA1c i zmienności glikemii bez zwiększania ciężkiej lub całkowitej hipoglikemii), zmniejsza niewydolność serca, poprawia kontrolę masy ciała, zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową oraz zapewnia ochronę nerek u osób z cukrzycą, tym samym rozwiązując niektóre z podstawowych problemów przyczyniających się do tego zespołu. Chociaż większość danych dotyczy środków hamujących SGLT2 u osób z cukrzycą typu 2, inhibicja SGLT2 ma również potencjał do znacznej poprawy kontroli glikemii, zarządzania masą ciała i zmniejszenia rozwoju powikłań, w tym zespołu CKM u osób z cukrzycą typu 1. Dapagliflozyna jest inhibitorem SGLT2. Dostępne dane u dorosłych z cukrzycą typu 1 wskazują, że dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii bez zwiększania hipoglikemii i zmniejsza zmienność glikemii. Dodatkowo obserwuje się poprawę masy ciała i ciśnienia krwi. Istnieją również znaczące dowody u osób z cukrzycą typu 2, że dapagliflozyna zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacje z powodu niewydolności serca. Jeśli chodzi o efekty nefroprotekcyjne, wykazano, że dapagliflozyna spowalnia pogorszenie funkcji nerek, zmniejsza wskaźniki niewydolności nerek i zgonów z przyczyn nerkowych w cukrzycy typu 2. Te korzyści kardiorenalne mogą rozciągać się na osoby z cukrzycą typu 1.<\/p>

Chociaż inhibitory SGLT2 jako terapia wspomagająca insulinę mogą przynosić korzyści osobom z cukrzycą typu 1, ogólnie ich stosowanie wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), która może wystąpić przy braku hiperglikemii. DKA stanowi zagrażający życiu ostry stan nagły w cukrzycy typu 1, który występuje, gdy niedobór insuliny prowadzi do lipolizy i nagromadzenia ketonów, powodując kwasicę metaboliczną. Wymaga szybkiego rozpoznania i działania, a opóźnienia w postępowaniu wiążą się ze wzrostem śmiertelności. Na przykład, łączna analiza uczestników DEPICT-1 i DEPICT-2 wykazała, że w ciągu 52 tygodni leczenia częstość występowania potwierdzonej DKA była liczbowo wyższa przy dapagliflozynie 5 mg\/dzień lub 10 mg\/dzień niż przy placebo (4,0% i 3,5% vs. 1,1%). Dlatego inhibitory SGLT2 ogólnie nie uzyskały aprobaty w USA (FDA) i Australii (TGA) do stosowania w celu kontroli poziomu glukozy u osób z cukrzycą typu 1 ze względu na niedopuszczalny wzrost DKA. Możliwe, że terapia inhibitorem SGLT2 może być wykonalna u osób z cukrzycą typu 1, jeśli interwencja będzie w stanie przesunąć równowagę korzyści i ryzyka na korzyść korzyści, np. jeśli ryzyko DKA można byłoby rozpoznać i rozwiązać w odpowiednim czasie. Wczesne rozpoznanie zbliżającej się DKA ma krytyczne znaczenie. Jednak objawy ketozy, które obejmują nudności, wymioty, zmęczenie, utratę apetytu, złe samopoczucie, osłabienie i tachypnoe, pojawiają się późno, a te związane z odwodnieniem mogą być nieobecne w warunkach normoglikemii. Dlatego terminowy pomiar ketonów stanowi kamień węgielny postępowania, umożliwiając rozpoczęcie działań terapeutycznych.<\/p>

Czujnik ciągłego pomiaru ketonów (CKS) rozwiązałby wiele niedociągnięć związanych z obecnym standardowym badaniem ketonów we krwi przy użyciu przenośnego miernika. Ketony można mierzyć w płynie śródmiąższowym przy użyciu podobnego podejścia jak w przypadku powszechnie stosowanych komercyjnie ciągłych monitorów glukozy (CGM), z wykorzystaniem reakcji enzymatycznej. Chociaż wykonalność urządzeń CKS została wcześniej wykazana, optymalne progi alarmów, równoważące obciążenie alarmami a terminową interwencją, nie zostały jeszcze określone. Wstępne dane z domowych pomiarów CKS dostarczone przez Abbott wskazują, że osoby z cukrzycą typu 1 prowadzące normalny tryb życia, które nie stosują SGLTi, spędzają <1% czasu z poziomem ketonów >1,0 mmol\/L. Poziomy ketonów u osób z cukrzycą typu 1 prowadzących normalny tryb życia stosujących inhibitory SGLT2 pozostają nieznane. Aby uzyskać informacje na temat odpowiednich progów ketonowych dla alarmów, w maju 2024 r. przeprowadzono przegląd literatury.<\/p>

Włączone badania zostały opublikowane między styczniem 2000 a kwietniem 2024 roku i obejmowały osoby w wieku ≥16 lat, które opisywały poziomy kapilarnego β-OHB w związku z podejrzeniem DKA oraz które zgłaszały czułość, swoistość, wartość predykcyjną ujemną lub wartość predykcyjną dodatnią. Osiem z 11 badań dostarczyło poziomów kapilarnego β-OHB, które wykluczały DKA; wahały się one od 0,7 do ≥3,0 mmol\/L 13-23, a najczęściej zalecanym poziomem odcięcia był 1,0 mmol\/L (n=3), a następnie 1,5 mmol\/L (n=2). Progi β-OHB dla rozpoznania DKA wahały się od 1,8 mmol\/L do 3,5 mmol\/L, przy czym 3,0 mmol\/L było najczęściej proponowane przez pięć badań. Badacze doszli więc do wniosku, że wartości odcięcia kapilarnego β-OHB <1,0 mmol\/L i <1,5 mmol\/L wykluczają DKA. Badacze stwierdzili również, że poziom kapilarnego β-OHB ≥3,0 mmol\/L wykazał wysoką czułość i swoistość w wykrywaniu DKA, przy czym poziomy między 1,5 mmol\/L a 3,0 mmol\/L reprezentują zakres przejściowy ze zwiększającym się ryzykiem.<\/p>

Badacze proponują, że aby zapobiec DKA u osób z cukrzycą typu 1 stosujących SGLTi, reakcje na dane CKS można inicjować przy poziomach 1,0 mmol\/L lub 1,5 mmol\/L z odpowiednio dostosowanymi alarmami. Niższy alarm może zapewnić dodatkowy margines bezpieczeństwa, choć może to nastąpić kosztem większej liczby alarmów i spożytych węglowodanów, które niekoniecznie mogły być wymagane. Badacze sugerują również, że mogą istnieć podgrupy wysokiego ryzyka DKA (płeć żeńska, niższy wyjściowy wskaźnik masy ciała (BMI), poziomy β-hydroksymaślanu przed leczeniem, stosowanie pompy insulinowej oraz niższe zapotrzebowanie na insulinę w punkcie wyjścia z redukcją dawki wymaganą po rozpoczęciu inhibitora SGLT w celu uniknięcia hipoglikemii), które mogą skorzystać z niższych progów alarmowych ułatwiających wcześniejszą interwencję. Wreszcie, ryzyko DKA może się różnić w zależności od choroby, postu i intensywnego wysiłku fizycznego, wymagając dostosowania alarmów do okoliczności. Jednak do opracowania protokołów potrzebne są dane.<\/p>