再発/難治性免疫介在性腎疾患の治療における抗CD19/BCMA U CAR-T細胞の安全性と有効性に関する探索的臨床試験

対象基準：

1. 年齢：18歳以上70歳以下、男女不問；
2. フローサイトメトリーによる末梢血中のB細胞CD19陽性発現；

3. 主要臓器機能が以下の要件を満たすこと：

   1. 好中球数≥1×10^9/L、ヘモグロビン≥60g/L、血小板≥50×10^9/L、
   2. 肝機能：ALT≤3×ULN、AST≤3×ULN、TBIL≤1.5×ULN、
   3. 凝固機能：国際標準化比（INR）≤1.5×ULN、プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN、
   4. 心機能：良好な血行動態安定性、左室駆出率（LVEF）≥55%。
4. 妊娠可能な女性被験者及びパートナーが妊娠可能な女性である男性被験者は、研究治療期間中及び終了後少なくとも6ヶ月間、医学的に承認された避妊法を使用するか、性交を控えること；妊娠可能な女性被験者は、研究登録前7日以内に血清HCG検査が陰性であり、授乳中でないこと；

5. 本臨床研究に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名し、良好な遵守性を持ち、フォローアップに協力すること。

   特定の対象基準：

   高リスクまたは再発／難治性原発性膜性腎症

6. 腎生検により病理学的に診断された原発性膜性腎症；

7. 高リスクまたは再発／難治性膜性腎症の臨床基準を満たすこと、定義は以下の通り：

   以下の基準のいずれかを満たすリスク対象者：a) 推算糸球体濾過量（eGFR、CKD-EPI式）＜60mL/min/1.73m²、かつ／または尿蛋白＞8g/日が6ヶ月以上持続；b) 正常GFR、尿蛋白＞3.5g/日、ACEI/ARBで6ヶ月間治療後、尿蛋白減少＜50%、かつ血清アルブミン＜25g/lまたはaPLA2R＞50RU/mL；

   難治性膜性腎症の被験者は、過去の免疫抑制治療（コルチコステロイド及び／または細胞障害性薬剤、免疫抑制剤及び／または生物学的製剤を含む）に反応不良または抵抗性を示した者と定義され、持続的蛋白尿≥3.5g/日でベースライン比＜50%減少；

   再発性膜性腎症は、治療後に完全または部分寛解を得た被験者が再発（24時間尿蛋白≥3.5g）した場合と定義；

8. 再発／難治性MNで、スクリーニング期間中のeGFR≥45mL/min/1.73m²の被験者；
9. 腎生検により病理学的に確認された原発性IgA腎症；
10. 被験者が、スクリーニング前少なくとも3ヶ月間、地域の標準治療及び適用可能なガイドラインに基づき、ACEIまたはARBの安定した最大耐容用量で治療されていたことを示す医療記録があること；
11. 被験者がホルモン及び／または細胞障害性薬剤、免疫抑制剤及び／または生物学的製剤（抗CD20モノクローナル抗体を含むがこれに限らない）で6ヶ月以上治療され、24時間尿蛋白≥1.0g；腎機能が急速に進行性に低下（3ヶ月以内にeGFRが≥50%減少）した被験者；または被験者が治療後完全寛解／部分寛解（CR/PR）を得た後に再発（24時間尿蛋白≥1.0g）；
12. スクリーニング時の推算糸球体濾過量（eGFR、CKD-EPI式）≥30mL/min/1.73m²；
13. 2022年ACR/EULAR診断基準を満たすANCA関連血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎を伴う肉芽腫症、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症を含む；
14. ANCA関連抗体陽性（MPO-ANCAまたはPR3-ANCA陽性）；
15. 腎生検病理がANCA関連血管炎腎障害と一致；
16. バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）≥15点（総点63点）、活動性血管炎を示す；
17. BVASスコアで腎臓関連の異常が少なくとも2つあること；
18. 再発／難治性の定義を満たす被験者：標準治療が無効または寛解後疾患活動性が再発。
19. 従来治療の定義：グルココルチコイド（1mg/kg/日以上）とシクロホスファミドを使用し、以下の免疫調節薬のいずれかを≥3ヶ月間使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、及びリツキシマブ、ベリムマブ、サリドマイドを含む生物学的製剤；
20. スクリーニング時の推算糸球体濾過量（eGFR、CKD-EPI式）≥30mL/min/1.73m²

除外基準：

以下の共通除外基準または疾患特異的除外基準のいずれかを満たす被験者は、本研究の対象外となります

共通除外基準：

1. CD19/BCMAユニバーサルCAR-Tまたは本研究で使用される可能性のある薬剤成分（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対するアレルギー反応、過敏症、不耐性、または禁忌が知られている被験者、または過去に重度のアレルギー反応を経験した被験者；
2. 被験者が制御不能または治療可能な真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を有する、または疑われる場合；
3. 自己免疫疾患または非自己免疫疾患による中枢神経系障害（てんかん、精神疾患、器質性脳症候群、脳血管障害、脳炎、中枢神経系血管炎を含む）を有する被験者；
4. 狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈などのより重篤な心疾患を有する被験者；
5. 先天性免疫グロブリン欠乏症を有する被験者；
6. 被験者が他の悪性腫瘍を有する（非黒色腫皮膚癌及び子宮頸部上皮内癌、膀胱癌、無病生存期間5年以上の乳癌を除く）；
7. 末期腎不全を有する被験者；
8. B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で、末梢血HBV DNA力価が検出限界以上である被験者；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で末梢血HCV RNA陽性の被験者；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性の被験者；梅毒検査陽性の被験者；
9. 精神疾患及び重度の認知障害を有する被験者；
10. 登録前6ヶ月以内に他の臨床試験に参加した被験者；
11. 妊娠中または妊娠を計画している女性参加者；
12. 薬物治療で制御不能な高血圧及び糖尿病を有する被験者；

13. 研究者が、一部の被験者が本研究に参加できない他の理由があると判断する場合；

    特定の除外基準：

    再発／難治性原発性膜性腎症

14. 続発性膜性腎症（例：B型肝炎、全身性エリテマトーデス、薬剤関連、悪性腫瘍関連など）、または腎生検で確認された他の腎疾患を合併している場合；

    再発／難治性IgA腎症

15. 続発性IgA腎症を除外、以下を含むがこれに限らない：アナフィラキシー性紫斑病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾燥症候群、ウイルス性肝炎、肝硬変、関節リウマチ、混合性結合組織病；または腎生検で確認された他の腎疾患を合併している場合；

16. 半月体形成性腎炎（病理診断で＞50%の半月体）、IgA沈着を伴う微小顎腎症、その他の特定の病理的または臨床的腎疾患；

    再発／難治性ANCA関連血管炎腎障害

17. 推算糸球体濾過量（eGFR）＜15mL/min/1.73m²；
18. 被験者が肺胞出血を有し、侵襲的肺換気を必要とする場合、予想期間がスクリーニング時間を超える。