En utforskende klinisk studie om sikkerheten og effekten av anti-CD19/BCMA U CAR-T-celler i behandlingen av tilbakevendende/refraktær immunmediert nyresykdom

Inklusjonskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 70 år, mann eller kvinne;
2. 2 B-celle CD19 positiv ekspresjon i perifert blod påvist ved flowcytometri;

3. Funksjonene til kritiske organer oppfyller følgende krav:

   1. Nøytrofilantall ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobin ≥60g/L, blodplater ≥ 50×10^9/L,
   2. Leverfunksjon: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN,
   3. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal standardisert forhold (INR) ≤ 1,5x ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN,
   4. Hjertefunksjon: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥55%.
4. Kvinnelige forsøkspersoner med barnepotensial og mannlige forsøkspersoner hvis partner er en kvinne med barnepotensial må bruke medisinsk godkjent prevensjon eller avstå fra sex i minst 6 måneder under og minst 6 måneder etter slutten av studiens behandlingsperiode; kvinnelige forsøkspersoner med barnepotensial har hatt en negativ serum HCG-test innen 7 dager før studiestart og ammer ikke;

5. Deltar frivillig i denne kliniske studien, signerer et informert samtykkeskjema, har god compliance og samarbeider med oppfølging.

   Spesifikke inklusjonskriterier:

   Høyrisiko eller tilbakevendende/refraktær primær membranøs nefropati

6. Primær membranøs nefropati diagnostisert patologisk ved nyrebiopsi;

7. Oppfyller de kliniske kriteriene for høyrisiko eller tilbakevendende/refraktær membranøs nefropati, definert som:

   Forsøkspersoner i risikogruppen som oppfyller noen av følgende kriterier: a) estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR, CKD-EPI-ligning) <60 mL/min/1,73m², og/eller urinprotein >8g/dag som varer i mer enn 6 måneder; b) normal GFR, urinprotein >3,5 g/d, behandlet med ACEI/ARB i 6 måneder, urinproteinreduksjon <50%, og serumalbumin <25 g/l eller aPLA2R >50 RU/mL;

   Refraktære membranøse nefropati-forsøkspersoner er definert som de som har vist dårlig respons eller resistens mot tidligere immunsuppressive behandlinger (inkludert kortikosteroider og/eller cytotoksiske legemidler, immunsuppressiva og/eller biologika), definert som vedvarende proteinuri ≥3,5g/dag med en reduksjon på <50% sammenlignet med utgangspunktet;

   Tilbakevendende membranøs nefropati er definert som tilbakefall (24-timers urinprotein ≥3,5 g) hos forsøkspersoner som har oppnådd fullstendig eller delvis remisjon etter behandling;

8. Forsøkspersoner med tilbakevendende/refraktær MN og eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m² i screeningsperioden;
9. Primær IgA-nefropati patologisk bekreftet ved nyrebiopsi;
10. Forsøkspersoner har medisinske journaler som viser at de har vært på stabile og maksimalt tolererte doser av enten ACEI eller ARB, i henhold til lokal standardbehandling og aktuelle retningslinjer, i minst 3 måneder før screening;
11. Forsøkspersoner har blitt behandlet med hormoner og/eller cytotoksiske legemidler, immunsuppressiva og/eller biologiske midler (inkludert, men ikke begrenset til, anti-CD20 monoklonale antistoffer) i mer enn 6 måneder, og 24-timers urinprotein er ≥1,0 g; forsøkspersoner med en raskt progressiv nedgang i nyrefunksjon (eGFR reduseres med ≥50% innen 3 måneder); eller Forsøkspersonen hadde tilbakefall etter å ha oppnådd fullstendig remisjon/delvis remisjon (CR/PR) etter behandling (24-timers urinprotein ≥1,0 g);
12. Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR, CKD-EPI-formel) ≥30 mL/min/1,73m² ved screening;
13. Oppfyller 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, granulomatose med polyangiitt og eosinofil granulomatose med polyangiitt;
14. ANCA-relaterte antistoffer positive (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positive);
15. Nyrebiposi-patologi er konsistent med ANCA-assosiert vaskulitt-nyreskade;
16. Birmingham Vaskulitt Aktivitets Score (BVAS) ≥15 poeng (totalt poengsum 63 poeng), som indikerer aktiv vaskulitt;
17. Minst to abnormaliteter relatert til nyrer i BVAS-poengsummen;
18. Forsøkspersoner som oppfyller definisjonen av tilbakevendende/refraktær: standardbehandling er ineffektiv eller sykdomsaktivitet gjentar seg etter remisjon. Definisjon av konvensjonell behandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1mg/kg/dag) og syklofosfamid, sammen med ett av følgende immunmodulerende legemidler i ≥3 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologika inkludert rituximab, belimumab og talidomid;
19. Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR, CKD-EPI-formel) ≥30 mL/min/1,73m² ved screening

Eksklusjonskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende felles eksklusjonskriterier eller sykdomsspesifikke eksklusjonskriterier vil ikke være kvalifisert for denne studien

Felles eksklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner kjent for å ha allergiske reaksjoner, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjoner mot CD19/BCMA universell CAR-T eller noen legemiddelkomponenter som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, syklofosfamid og tocilizumab), eller som tidligere har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner;
2. Forsøkspersonen har eller mistenkes for å ha ukontrollerte eller behandlingsbare sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner;
3. Forsøkspersoner med sentralnervesystemlidelser forårsaket av autoimmune sykdommer eller ikke-autoimmune sykdommer (inkludert epilepsi, psykiske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulære hendelser, encefalitt, sentralnervesystem vaskulitt);
4. Forsøkspersoner med mer alvorlige hjerteproblemer, som angina, hjerteinfarkt, hjertefeil og arytmier;
5. Forsøkspersoner med medfødt immunoglobulinmangel;
6. Forsøkspersonen har andre ondartede svulster (unntatt ikke-melanom hudkreft og carcinoma in situ i livmorhalsen, blærekreft og brystkreft med sykdomsfri overlevelse på over 5 år);
7. Forsøkspersoner med nyresvikt i sluttstadiet;
8. Forsøkspersoner som er positive for overflateantigen for hepatitt B (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og har perifert blod HBV DNA-titrer over deteksjonsgrensen; forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoffer og perifert blod HCV RNA; forsøkspersoner som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer; forsøkspersoner som tester positive for syfilis;
9. Forsøkspersoner har psykisk sykdom og alvorlig kognitiv svikt;
10. Forsøkspersoner som har deltatt i andre kliniske studier innen 6 måneder før inkludering;
11. Kvinnelige deltakere som er gravide eller planlegger å bli gravide;
12. Forsøkspersoner med hypertensjon og diabetes ukontrollert med medisinering;

13. Forskere mener at det er andre grunner til at noen forsøkspersoner ikke kan inkluderes i denne studien;

    Spesifikke eksklusjonskriterier:

    Tilbakevendende/Refraktær Primær Membranøs Nefropati

14. Sekundær membranøs nefropati (f.eks. hepatitt B, systemisk lupus erythematosus, legemiddelassosiert, malignitetsassosiert, etc.), eller i kombinasjon med andre nyresykdommer bekreftet ved nyrebiopsi;

    Tilbakevendende/Refraktær IgA-Nefropati

15. Ekskluder sekundær IgA-nefropati, inkludert, men ikke begrenset til: anafylaktisk purpura, ankyloserende spondylitt, systemisk lupus erythematosus, tørrhetssyndrom, viral hepatitt, leverskrumpe, revmatoid artritt og blandet bindevevssykdom; eller i kombinasjon med andre nyresykdommer bekreftet ved nyrebiopsi;

16. Crescentisk nefritt (patologisk diagnose av >50% crescentiske legemer), mikrognatisk nefropati med IgA-avleiring, og andre spesifikke typer patologiske eller kliniske nyresykdommer;

    Tilbakevendende/refraktær ANCA-assosiert vaskulitt nyreskade

17. Estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²;
18. Hvis forsøkspersoner har alveolær blødning og krever invasiv lung ventilasjon, forventet varighet overstiger screeningtiden.