Uno Studio Clinico Esplorativo sulla Sicurezza ed Efficacia delle Cellule CAR-T Anti-CD19/BCMA nel Trattamento della Malattia Renale Immunomediata Ricorrente/Refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Età: ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, maschio o femmina;
2. Espressione positiva delle cellule B CD19 nel sangue periferico rilevata mediante citometria a flusso;

3. Le funzioni degli organi critici soddisfano i seguenti requisiti:

   1. Conteggio dei neutrofili ≥ 1 x 10^9/L, emoglobina ≥60g/L, piastrine ≥ 50×10^9/L,
   2. Funzione epatica: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN,
   3. Funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5x ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN,
   4. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55%.
4. Le donne in età fertile e gli uomini il cui partner è una donna in età fertile devono utilizzare una contraccezione approvata medicalmente o astenersi dai rapporti sessuali per almeno 6 mesi durante e almeno 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio; le donne in età fertile hanno avuto un test sierologico HCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non stanno allattando;

5. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e cooperare con il follow-up.

   Criteri di inclusione specifici:

   Nefropatia membranosa primaria ad alto rischio o recidivante/refrattaria

6. Nefropatia membranosa primaria diagnosticata patologicamente mediante biopsia renale;

7. Soddisfa i criteri clinici per la nefropatia membranosa ad alto rischio o recidivante/refrattaria, definita come:

   Soggetti a rischio che soddisfano uno dei seguenti criteri: a) velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, equazione CKD-EPI) <60 mL/min/1,73m², e/o proteine urinarie >8g/giorno persistenti per più di 6 mesi; b) GFR normale, proteine urinarie >3,5 g/d, trattati con ACEI/ARB per 6 mesi, riduzione delle proteine urinarie <50%, e albumina sierica <25 g/l o aPLA2R >50 RU/mL;

   I soggetti con nefropatia membranosa refrattaria sono definiti come quelli che hanno mostrato una scarsa risposta o resistenza ai precedenti trattamenti immunosoppressivi (inclusi corticosteroidi e/o farmaci citotossici, immunosoppressori e/o biologici), definita come proteinuria persistente ≥3,5g/giorno con una riduzione di <50% rispetto al basale;

   La nefropatia membranosa recidivante è definita come una ricaduta (proteine urinarie delle 24 ore ≥3,5 g) in soggetti che hanno raggiunto una remissione completa o parziale dopo il trattamento;

8. Soggetti con MN recidivante/refrattaria ed eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m² durante il periodo di screening;
9. Nefropatia da IgA primaria confermata patologicamente mediante biopsia renale;
10. I soggetti hanno cartelle cliniche che mostrano che sono stati in dosi stabili e massimali tollerate di ACEI o ARB, come da SOC locale e linee guida applicabili, per almeno 3 mesi prima dello screening;
11. I soggetti sono stati trattati con ormoni e/o farmaci citotossici, immunosoppressori e/o agenti biologici (inclusi ma non limitati ad anticorpi monoclonali anti-CD20) per più di 6 mesi, e le proteine urinarie delle 24 ore sono ≥1,0 g; soggetti con un rapido declino progressivo della funzione renale (eGFR diminuisce di ≥50% entro 3 mesi); o Il soggetto ha avuto una ricaduta dopo aver raggiunto la remissione completa/parziale (CR/PR) seguendo il trattamento (proteine urinarie delle 24 ore ≥1,0 g);
12. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, formula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² allo screening;
13. Soddisfa i criteri diagnostici ACR/EULAR 2022 per la vasculite associata ad ANCA, inclusa la poliangeite microscopica, la granulomatosi con poliangeite e la granulomatosi eosinofila con poliangeite;
14. Anticorpi correlati ad ANCA positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi);
15. La patologia della biopsia renale è coerente con il danno renale da vasculite associata ad ANCA;
16. Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 punti (punteggio totale 63 punti), che indica vasculite attiva;
17. Almeno due anomalie relative ai reni nel punteggio BVAS;
18. Soggetti che soddisfano la definizione di recidivante/refrattaria: il trattamento standard è inefficace o l'attività della malattia si ripresenta dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: utilizzando glucocorticoidi (più di 1mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, insieme a uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per ≥3 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici inclusi rituximab, belimumab e talidomide;
19. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, formula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² allo screening

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione comuni o criteri di esclusione specifici della malattia non saranno idonei per questo studio

Criteri di esclusione comuni:

1. Soggetti noti per avere reazioni allergiche, ipersensibilità, intolleranza o controindicazioni al CAR-T universale CD19/BCMA o a qualsiasi componente del farmaco che può essere utilizzato nello studio (inclusi fludarabina, ciclofosfamide e tocilizumab), o che hanno precedentemente sperimentato gravi reazioni allergiche;
2. Il soggetto ha o si sospetta che abbia infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate o trattabili;
3. Soggetti con disturbi del sistema nervoso centrale causati da malattie autoimmuni o non autoimmuni (inclusi epilessia, disturbi psichiatrici, sindrome organica cerebrale, ictus cerebrovascolari, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
4. Soggetti con condizioni cardiache più serie, come angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmie;
5. Soggetti con deficienza immunitaria congenita;
6. Il soggetto ha altri tumori maligni (escluso il cancro della pelle non melanoma e il carcinoma in situ della cervice, cancro della vescica e cancro al seno con sopravvivenza libera da malattia di oltre 5 anni);
7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale;
8. Soggetti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) e hanno titoli di DNA dell'HBV nel sangue periferico sopra il limite di rilevamento; soggetti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e RNA dell'HCV nel sangue periferico; soggetti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti che risultano positivi alla sifilide;
9. I soggetti hanno malattie mentali e grave compromissione cognitiva;
10. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
11. Partecipanti femminili che sono incinte o pianificano di concepire;
12. Soggetti con ipertensione e diabete non controllati da farmaci;

13. I ricercatori ritengono che ci siano altri motivi per cui alcuni soggetti non possono essere inclusi in questo studio;

    Criteri di esclusione specifici:

    Nefropatia membranosa primaria recidivante/refrattaria

14. Nefropatia membranosa secondaria (ad es., epatite B, lupus eritematoso sistemico, associata a farmaci, associata a malignità, ecc.), o in combinazione con altre malattie renali confermate da biopsia renale;

    Nefropatia da IgA recidivante/refrattaria

15. Escludere la nefropatia da IgA secondaria, inclusa ma non limitata a: porpora anafilattica, spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico, sindrome da secchezza, epatite virale, cirrosi epatica, artrite reumatoide e malattia mista del tessuto connettivo; o in combinazione con altre malattie renali confermate da biopsia renale;

16. Nefrite crescente (diagnosi patologica di >50% di corpi crescenti), nefropatia micrognatica con deposizione di IgA e altri tipi specifici di malattia renale patologica o clinica;

    Danno renale da vasculite associata ad ANCA recidivante/refrattaria

17. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²;
18. Se i soggetti hanno emorragia alveolare e richiedono ventilazione polmonare invasiva, la durata prevista supera il tempo di screening.