Een verkennende klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van anti-CD19/BCMA U CAR-T-cellen bij de behandeling van recidiverende/refractaire immuungemedieerde nierziekte

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥ 18 jaar en ≤ 70 jaar, man of vrouw;
2. 2 B-cel CD19 positieve expressie in perifeer bloed gedetecteerd door flowcytometrie;

3. De functies van kritieke organen voldoen aan de volgende eisen:

   1. Neutrofielenaantal ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobine ≥60g/L, bloedplaatjes ≥ 50×10^9/L,
   2. Leverfunctie: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN,
   3. Stollingsfunctie: International gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5x ULN, protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN,
   4. Hartfunctie: goede hemodynamische stabiliteit, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥55%.
4. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen wier partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich gedurende ten minste 6 maanden tijdens en ten minste 6 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode onthouden van seks; vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een negatieve serum HCG-test gehad en geven geen borstvoeding;

5. Vrijwillig deelnemen aan deze klinische studie, een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen, goede therapietrouw hebben en meewerken aan follow-up.

   Specifieke inclusiecriteria:

   Hoog-risico of recidiverende/refractaire primaire membraneuze nefropathie

6. Primaire membraneuze nefropathie pathologisch gediagnosticeerd door nierbiopsie;

7. Voldoet aan de klinische criteria voor hoog-risico of recidiverende/refractaire membraneuze nefropathie, gedefinieerd als:

   Proefpersonen met risico die aan een van de volgende criteria voldoen: a) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, CKD-EPI vergelijking) <60 mL/min/1,73m², en/of urine-eiwit >8g/dag aanhoudend gedurende meer dan 6 maanden; b) normale GFR, urine-eiwit >3,5 g/d, behandeld met ACEI/ARB gedurende 6 maanden, urine-eiwitreductie <50%, en serumalbumine <25 g/l of aPLA2R >50 RU/mL;

   Refractaire membraneuze nefropathie proefpersonen worden gedefinieerd als degenen die een slechte respons of resistentie hebben getoond op eerdere immunosuppressieve behandelingen (inclusief corticosteroïden en/of cytotoxische geneesmiddelen, immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen), gedefinieerd als aanhoudende proteinurie ≥3,5g/dag met een reductie van <50% vergeleken met baseline;

   Recidiverende membraneuze nefropathie wordt gedefinieerd als een terugval (24-uurs urine-eiwit ≥3,5 g) bij proefpersonen die volledige of gedeeltelijke remissie hebben bereikt na behandeling;

8. Proefpersonen met recidiverende/refractaire MN en eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m2 tijdens de screeningsperiode;
9. Primaire IgA-nefropathie pathologisch bevestigd door nierbiopsie;
10. Proefpersonen hebben medische dossiers die aantonen dat zij gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening stabiele en maximaal verdragen doses van ofwel ACEI of ARB hebben gebruikt, volgens lokale SOC en toepasselijke richtlijnen;
11. Proefpersonen zijn behandeld met hormonen en/of cytotoxische geneesmiddelen, immunosuppressiva en/of biologische middelen (inclusief maar niet beperkt tot anti-CD20 monoklonale antilichamen) gedurende meer dan 6 maanden, en het 24-uurs urine-eiwit is ≥1,0 g; proefpersonen met een snel progressieve achteruitgang van de nierfunctie (eGFR daalt met ≥50% binnen 3 maanden); of De proefpersoon recidiveerde na het bereiken van volledige remissie/gedeeltelijke remissie (CR/PR) na behandeling (24-uurs urine-eiwit ≥1,0 g);
12. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, CKD-EPI formule) ≥30 mL/min/1,73m2 bij screening;
13. Voldoet aan de 2022 ACR/EULAR diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis;
14. ANCA-gerelateerde antilichamen positief (MPO-ANCA of PR3-ANCA positief);
15. Nierbiopsiepathologie is consistent met ANCA-geassocieerde vasculitis nierschade;
16. Birmingham Vasculitis Activiteitsscore (BVAS) ≥15 punten (totale score 63 punten), wat actieve vasculitis aangeeft;
17. Ten minste twee afwijkingen gerelateerd aan de nieren in de BVAS-score;
18. Proefpersonen die voldoen aan de definitie van recidiverend/refractair: standaardbehandeling is ineffectief of ziekteactiviteit keert terug na remissie. Definitie van conventionele behandeling: gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1mg/kg/dag) en cyclofosfamide, samen met een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende ≥3 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen inclusief rituximab, belimumab en thalidomide;
19. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, CKD-EPI formule) ≥30 mL/min/1,73m2 bij screening

Exclusiecriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende algemene exclusiecriteria of ziektegerelateerde exclusiecriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deze studie

Algemene exclusiecriteria:

1. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze allergische reacties, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicaties hebben voor CD19/BCMA universele CAR-T of enige geneesmiddelcomponenten die in de studie kunnen worden gebruikt (inclusief fludarabine, cyclofosfamide en tocilizumab), of die eerder ernstige allergische reacties hebben ervaren;
2. De proefpersoon heeft of wordt verdacht van ongecontroleerde of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties;
3. Proefpersonen met centraal zenuwstelselaandoeningen veroorzaakt door auto-immuunziekten of niet-auto-immuunziekten (inclusief epilepsie, psychiatrische aandoeningen, organisch breinsyndroom, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis, centraal zenuwstelsel vasculitis);
4. Proefpersonen met ernstigere hartaandoeningen, zoals angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen en aritmieën;
5. Proefpersonen met aangeboren immunoglobulinedeficiëntie;
6. De proefpersoon heeft andere kwaadaardige tumoren (uitgezonderd niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals, blaaskanker en borstkanker met ziektevrije overleving van meer dan 5 jaar);
7. Proefpersonen met nierfalen in het eindstadium;
8. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en perifeer bloed HBV DNA-titers boven de detectielimiet hebben; proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichamen en perifeer bloed HCV RNA; proefpersonen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; proefpersonen die positief testen op syfilis;
9. Proefpersonen hebben psychische aandoeningen en ernstige cognitieve stoornissen;
10. Proefpersonen die binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken;
11. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of zwanger willen worden;
12. Proefpersonen met hypertensie en diabetes die niet onder controle zijn met medicatie;

13. Onderzoekers zijn van mening dat er andere redenen zijn waarom sommige proefpersonen niet kunnen worden opgenomen in deze studie;

    Specifieke exclusiecriteria:

    Recidiverende/Refractaire Primaire Membraneuze Nefropathie

14. Secundaire membraneuze nefropathie (bijv. hepatitis B, systemische lupus erythematosus, geneesmiddelgeassocieerd, maligniteit-geassocieerd, etc.), of in combinatie met andere nierziekten bevestigd door nierbiopsie;

    Recidiverende/Refractaire IgA Nefropathie

15. Sluit secundaire IgA-nefropathie uit, inclusief maar niet beperkt tot: anafylactische purpura, ankyloserende spondylitis, systemische lupus erythematosus, sicca-syndroom, virale hepatitis, levercirrose, reumatoïde artritis en gemengde bindweefselziekte; of in combinatie met andere nierziekten bevestigd door nierbiopsie;

16. Crescentische nefritis (pathologische diagnose van >50% crescentische lichamen), micrognathische nefropathie met IgA-depositie, en andere specifieke typen pathologische of klinische nierziekte;

    Recidiverende/refractaire ANCA-geassocieerde vasculitis nierschade

17. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
18. Als proefpersonen alveolaire bloeding hebben en invasieve longventilatie nodig hebben, overschrijdt de verwachte duur de screeningtijd.