Um Estudo Clínico Exploratório sobre a Segurança e Eficácia das Células Anti-CD19/BCMA U CAR-T no Tratamento da Doença Renal Imunomediada Recidivante/Refratária

Critérios de Inclusão:

1. Idade: ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, masculino ou feminino;
2. Expressão positiva de células B CD19 no sangue periférico detetada por citometria de fluxo;

3. As funções dos órgãos críticos cumprem os seguintes requisitos:

   1. Contagem de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobina ≥60g/L, plaquetas ≥ 50×10^9/L,
   2. Função hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST ≤ 3 x LSN, TBIL ≤ 1,5 x LSN,
   3. Função de coagulação: Razão internacional normalizada (INR) ≤ 1,5x LSN, tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN,
   4. Função cardíaca: boa estabilidade hemodinâmica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥55%.
4. As mulheres em idade fértil e os homens cuja parceira é uma mulher em idade fértil são obrigados a utilizar contraceção medicamente aprovada ou a abster-se de relações sexuais durante pelo menos 6 meses durante e pelo menos 6 meses após o término do período de tratamento do estudo; as mulheres em idade fértil tiveram um teste de HCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não estão a amamentar;

5. Participar voluntariamente neste estudo clínico, assinar um formulário de consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com o seguimento.

   Critérios de inclusão específicos:

   Nefropatia membranosa primária de alto risco ou recidivante/refratária

6. Nefropatia membranosa primária diagnosticada patologicamente por biópsia renal;

7. Preenche os critérios clínicos para nefropatia membranosa de alto risco ou recidivante/refratária, definida como:

   Sujeitos em risco que preencham qualquer um dos seguintes critérios: a) taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, equação CKD-EPI) <60 mL/min/1,73m², e/ou proteína urinária >8g/dia persistindo por mais de 6 meses; b) TFG normal, proteína urinária >3,5 g/d, tratada com IECA/ARA II durante 6 meses, redução da proteína urinária <50%, e albumina sérica <25 g/l ou aPLA2R >50 RU/mL;

   Sujeitos com nefropatia membranosa refratária são definidos como aqueles que mostraram resposta inadequada ou resistência a tratamentos imunossupressores anteriores (incluindo corticosteroides e/ou fármacos citotóxicos, imunossupressores e/ou biológicos), definida como proteinúria persistente ≥3,5g/dia com uma redução de <50% em comparação com a linha de base;

   Nefropatia membranosa recidivante é definida como uma recidiva (proteinúria de 24 horas ≥3,5 g) em sujeitos que atingiram remissão completa ou parcial após o tratamento;

8. Sujeitos com MN recidivante/refratária e TFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m² durante o período de rastreio;
9. Nefropatia por IgA primária confirmada patologicamente por biópsia renal;
10. Os sujeitos têm registos médicos que mostram que estiveram em doses estáveis e maximamente toleradas de IECA ou ARA II, de acordo com o SOC local e diretrizes aplicáveis, durante pelo menos 3 meses anteriores ao rastreio;
11. Os sujeitos foram tratados com hormonas e/ou fármacos citotóxicos, imunossupressores e/ou agentes biológicos (incluindo, mas não limitado a, anticorpos monoclonais anti-CD20) durante mais de 6 meses, e a proteína urinária de 24 horas é ≥1,0 g; sujeitos com um declínio rapidamente progressivo da função renal (TFGe diminui ≥50% em 3 meses); ou O sujeito recidivou após atingir remissão completa/remissão parcial (RC/RP) após o tratamento (proteína urinária de 24 horas ≥1,0 g);
12. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² no rastreio;
13. Preenche os critérios de diagnóstico ACR/EULAR 2022 para vasculite associada a ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte e granulomatose eosinofílica com poliangeíte;
14. Anticorpos relacionados com ANCA positivos (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivo);
15. A patologia da biópsia renal é consistente com dano renal por vasculite associada a ANCA;
16. Pontuação de Atividade da Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥15 pontos (pontuação total 63 pontos), indicando vasculite ativa;
17. Pelo menos duas anomalias relacionadas com os rins na pontuação BVAS;
18. Sujeitos que preenchem a definição de recidivante/refratária: o tratamento padrão é ineficaz ou a atividade da doença recorre após a remissão. Definição de tratamento convencional: uso de glicocorticoides (mais de 1mg/kg/dia) e ciclofosfamida, juntamente com qualquer um dos seguintes fármacos imunomoduladores durante ≥3 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina e biológicos incluindo rituximab, belimumab e talidomida;
19. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² no rastreio

Critérios de Exclusão:

Os sujeitos que preencherem qualquer um dos seguintes critérios de exclusão comuns ou critérios de exclusão específicos da doença não serão elegíveis para este estudo

Critérios de Exclusão Comuns:

1. Sujeitos com reações alérgicas conhecidas, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicações ao CAR-T universal CD19/BCMA ou a quaisquer componentes de fármacos que possam ser utilizados no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida e tocilizumab), ou que tenham experienciado previamente reações alérgicas graves;
2. O sujeito tem ou é suspeito de ter infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou tratáveis;
3. Sujeitos com perturbações do sistema nervoso central causadas por doenças autoimunes ou doenças não autoimunes (incluindo epilepsia, perturbações psiquiátricas, síndrome orgânica cerebral, acidentes cerebrovasculares, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
4. Sujeitos com condições cardíacas mais graves, como angina, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmias;
5. Sujeitos com deficiência de imunoglobulina congénita;
6. O sujeito tem outros tumores malignos (excluindo cancro de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, cancro da bexiga e cancro da mama com sobrevivência livre de doença superior a 5 anos);
7. Sujeitos com insuficiência renal terminal;
8. Sujeitos que são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) e têm títulos de DNA do VHB no sangue periférico acima do limite de deteção; sujeitos que são positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) e RNA do VHC no sangue periférico; sujeitos que são positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH); sujeitos que testam positivo para sífilis;
9. Os sujeitos têm doença mental e comprometimento cognitivo grave;
10. Sujeitos que participaram noutros ensaios clínicos nos 6 meses anteriores à inscrição;
11. Mulheres participantes que estão grávidas ou a planear engravidar;
12. Sujeitos com hipertensão e diabetes não controladas por medicação;

13. Os investigadores acreditam que existem outras razões pelas quais alguns sujeitos não podem ser incluídos neste estudo;

    Critérios de Exclusão Específicos:

    Nefropatia Membranosa Primária Recidivante/Refratária

14. Nefropatia membranosa secundária (por exemplo, hepatite B, lúpus eritematoso sistémico, associada a fármacos, associada a malignidade, etc.), ou em combinação com outras doenças renais confirmadas por biópsia renal;

    Nefropatia por IgA Recidivante/Refratária

15. Excluir nefropatia por IgA secundária, incluindo, mas não limitado a: púrpura anafilática, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de desidratação, hepatite viral, cirrose hepática, artrite reumatoide e doença mista do tecido conjuntivo; ou em combinação com outras doenças renais confirmadas por biópsia renal;

16. Nefrite crescentica (diagnóstico patológico de >50% de corpos crescentes), nefropatia micrognática com deposição de IgA e outros tipos específicos de doença renal patológica ou clínica;

    Dano renal por vasculite associada a ANCA recidivante/refratária

17. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m²;
18. Se os sujeitos têm hemorragia alveolar e requerem ventilação pulmonar invasiva, a duração esperada excede o tempo de rastreio.