Une étude clinique exploratoire sur la sécurité et l'efficacité des cellules U CAR-T anti-CD19/BCMA dans le traitement de la maladie rénale immunitaire récidivante/réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Âge : ≥ 18 ans et ≤ 70 ans, homme ou femme ;
2. Expression positive des cellules B CD19 dans le sang périphérique détectée par cytométrie en flux ;

3. Les fonctions des organes critiques répondent aux exigences suivantes :

   1. Numération des neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, Hémoglobine ≥60g/L, plaquettes ≥ 50×10^9/L,
   2. Fonction hépatique : ALT ≤ 3 x LSN, AST ≤ 3 x LSN, TBIL ≤ 1,5 x LSN,
   3. Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN,
   4. Fonction cardiaque : bonne stabilité hémodynamique, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 %.
4. Les sujets femmes en âge de procréer et les sujets hommes dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir de rapports sexuels pendant au moins 6 mois pendant et au moins 6 mois après la fin de la période de traitement de l'étude ; les sujets femmes en âge de procréer ont eu un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude et n'allaitent pas ;

5. Participer volontairement à cette étude clinique, signer un formulaire de consentement éclairé, avoir une bonne observance et coopérer avec le suivi.

   Critères d'inclusion spécifiques :

   Néphropathie membraneuse primaire à haut risque ou rechutante/réfractaire

6. Néphropathie membraneuse primaire diagnostiquée pathologiquement par biopsie rénale ;

7. Répond aux critères cliniques de néphropathie membraneuse à haut risque ou récurrente/réfractaire, définie comme :

   Sujets à risque qui répondent à l'un des critères suivants : a) débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, équation CKD-EPI) < 60 mL/min/1,73 m², et/ou protéinurie > 8 g/jour persistant pendant plus de 6 mois ; b) DFG normal, protéinurie > 3,5 g/j, traité par IEC/ARA2 pendant 6 mois, réduction de la protéinurie < 50 %, et albumine sérique < 25 g/l ou aPLA2R > 50 RU/mL ;

   Les sujets atteints de néphropathie membraneuse réfractaire sont définis comme ceux qui ont montré une mauvaise réponse ou une résistance aux traitements immunosuppresseurs antérieurs (y compris les corticostéroïdes et/ou les médicaments cytotoxiques, les immunosuppresseurs et/ou les biologiques), définie comme une protéinurie persistante ≥ 3,5 g/jour avec une réduction < 50 % par rapport à la baseline ;

   La néphropathie membraneuse récurrente est définie comme une rechute (protéinurie des 24 heures ≥ 3,5 g) chez les sujets qui ont atteint une rémission complète ou partielle après traitement ;

8. Sujets atteints de NM rechutante/réfractaire et DFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m² pendant la période de dépistage ;
9. Néphropathie à IgA primaire confirmée pathologiquement par biopsie rénale ;
10. Les sujets ont des dossiers médicaux montrant qu'ils ont été sous des doses stables et maximales tolérées soit d'IEC soit d'ARA2, selon la pratique standard locale et les directives applicables, pendant au moins 3 mois précédant le dépistage ;
11. Les sujets ont été traités par hormones et/ou médicaments cytotoxiques, immunosuppresseurs et/ou agents biologiques (y compris, mais sans s'y limiter, les anticorps monoclonaux anti-CD20) pendant plus de 6 mois, et la protéinurie des 24 heures est ≥ 1,0 g ; sujets avec un déclin rapide et progressif de la fonction rénale (DFGe diminue de ≥ 50 % en 3 mois) ; ou Le sujet a rechuté après avoir atteint une rémission complète/partielle (RC/RP) suite au traitement (protéinurie des 24 heures ≥ 1,0 g) ;
12. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, formule CKD-EPI) ≥ 30 mL/min/1,73 m² au dépistage ;
13. Répond aux critères diagnostiques ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA, y compris la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite ;
14. Anticorps liés aux ANCA positifs (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positifs) ;
15. La pathologie de la biopsie rénale est compatible avec une atteinte rénale de vascularite associée aux ANCA ;
16. Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 points (score total 63 points), indiquant une vascularite active ;
17. Au moins deux anomalies liées aux reins dans le score BVAS ;
18. Sujets répondant à la définition de rechutante/réfractaire : le traitement standard est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après rémission. Définition du traitement conventionnel : utilisation de glucocorticostéroïdes (plus de 1 mg/kg/jour) et de cyclophosphamide, avec l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant ≥ 3 mois : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine, et biologiques incluant le rituximab, le bélimumab et la thalidomide ;
19. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, formule CKD-EPI) ≥ 30 mL/min/1,73 m² au dépistage

Critères d'exclusion :

Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion communs ou spécifiques à la maladie suivants ne seront pas éligibles pour cette étude

Critères d'exclusion communs :

1. Sujets connus pour avoir des réactions allergiques, une hypersensibilité, une intolérance ou des contre-indications au CAR-T universel CD19/BCMA ou à tout composant médicamenteux pouvant être utilisé dans l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide et le tocilizumab), ou qui ont déjà eu des réactions allergiques sévères ;
2. Le sujet a ou est suspecté d'avoir des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ou traitables ;
3. Sujets avec des troubles du système nerveux central causés par des maladies auto-immunes ou non auto-immunes (y compris l'épilepsie, les troubles psychiatriques, le syndrome organique cérébral, les accidents vasculaires cérébraux, l'encéphalite, la vascularite du système nerveux central) ;
4. Sujets avec des affections cardiaques plus graves, telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque et les arythmies ;
5. Sujets avec un déficit immunitaire congénital en immunoglobulines ;
6. Le sujet a d'autres tumeurs malignes (à l'exclusion du cancer de la peau non mélanome et du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer de la vessie et du cancer du sein avec une survie sans maladie de plus de 5 ans) ;
7. Sujets avec une insuffisance rénale terminale ;
8. Sujets qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) et ont des titres d'ADN du VHB dans le sang périphérique au-dessus de la limite de détection ; sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) et l'ARN du VHC dans le sang périphérique ; sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; sujets qui testent positifs pour la syphilis ;
9. Les sujets ont une maladie mentale et des troubles cognitifs sévères ;
10. Sujets qui ont participé à d'autres essais cliniques dans les 6 mois précédant l'inclusion ;
11. Participantes qui sont enceintes ou prévoient de concevoir ;
12. Sujets avec une hypertension et un diabète non contrôlés par médication ;

13. Les chercheurs estiment qu'il existe d'autres raisons pour lesquelles certains sujets ne peuvent pas être inclus dans cette étude ;

    Critères d'exclusion spécifiques :

    Néphropathie Membraneuse Primaire Rechutante/Réfractaire

14. Néphropathie membraneuse secondaire (par exemple, hépatite B, lupus érythémateux systémique, associée à des médicaments, associée à une malignité, etc.), ou en association avec d'autres maladies rénales confirmées par biopsie rénale ;

    Néphropathie à IgA Rechutante/Réfractaire

15. Exclure la néphropathie à IgA secondaire, y compris, mais sans s'y limiter : purpura anaphylactoïde, spondylarthrite ankylosante, lupus érythémateux systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren, hépatite virale, cirrhose du foie, polyarthrite rhumatoïde et maladie mixte du tissu conjonctif ; ou en association avec d'autres maladies rénales confirmées par biopsie rénale ;

16. Néphrite à croissants (diagnostic pathologique de > 50 % de corps croissants), néphropathie micrognathique avec dépôts d'IgA, et autres types spécifiques de maladie rénale pathologique ou clinique ;

    Atteinte rénale de vascularite associée aux ANCA rechutante/réfractaire

17. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 15 mL/min/1,73 m² ;
18. Si les sujets ont une hémorragie alvéolaire et nécessitent une ventilation pulmonaire invasive, la durée prévue dépasse le temps de dépistage.