Průzkumná klinická studie o bezpečnosti a účinnosti anti-CD19/BCMA U CAR-T buněk při léčbě recidivující/refrakterní imunitně zprostředkované onemocnění ledvin

Kritéria zařazení:

1. Věk: ≥ 18 let a ≤ 70 let, muž nebo žena;
2. 2 pozitivní exprese B buněk CD19 v periferní krvi detekovaná průtokovou cytometrií;

3. Funkce kritických orgánů splňují následující požadavky:

   1. Počet neutrofilů ≥ 1 × 10^9/l, hemoglobin ≥60 g/l, krevní destičky ≥ 50×10^9/l,
   2. Funkce jater: ALT ≤ 3 × ULN, AST ≤ 3 × ULN, TBIL ≤ 1,5 × ULN,
   3. Srážlivost krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5× ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN,
   4. Funkce srdce: dobrá hemodynamická stabilita, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥55 %.
4. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem a mužské subjekty, jejichž partnerka je žena s reprodukčním potenciálem, musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku po dobu nejméně 6 měsíců během a nejméně 6 měsíců po ukončení léčebného období studie; ženské subjekty s reprodukčním potenciálem měly negativní test na sérový HCG do 7 dnů před zařazením do studie a nekojí;

5. Dobrovolně se účastní této klinické studie, podepíší informovaný souhlas, mají dobrou spolupráci a spolupracují s následným sledováním.

   Specifická kritéria zařazení:

   Vysokoriziková nebo relabující/refrakterní primární membranózní nefropatie

6. Primární membranózní nefropatie diagnostikovaná patologicky biopsií ledvin;

7. Splňuje klinická kritéria pro vysokorizikovou nebo recidivující/refrakterní membranózní nefropatii, definovanou jako:

   Subjekty v riziku, které splňují některé z následujících kritérií: a) odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR, rovnice CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m², a/nebo proteinurie >8 g/den přetrvávající déle než 6 měsíců; b) normální GFR, proteinurie >3,5 g/den, léčba ACEI/ARB po dobu 6 měsíců, snížení proteinurie <50 % a sérový albumin <25 g/l nebo aPLA2R >50 RU/ml;

   Subjekty s refrakterní membranózní nefropatií jsou definovány jako ty, které vykazovaly špatnou odpověď nebo rezistenci na předchozí imunosupresivní léčbu (včetně kortikosteroidů a/nebo cytotoxických léků, imunosupresiv a/nebo biologik), definovanou jako přetrvávající proteinurie ≥3,5 g/den se snížením <50 % ve srovnání s výchozí hodnotou;

   Recidivující membranózní nefropatie je definována jako relaps (24hodinová proteinurie ≥3,5 g) u subjektů, které dosáhly úplné nebo částečné remise po léčbě;

8. Subjekty s relabující/refrakterní MN a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m² během screeningového období;
9. Primární IgA nefropatie patologicky potvrzená biopsií ledvin;
10. Subjekty mají lékařské záznamy ukazující, že byly na stabilních a maximálně tolerovaných dávkách buď ACEI nebo ARB, podle místního standardu péče a platných směrnic, po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem;
11. Subjekty byly léčeny hormony a/nebo cytotoxickými léky, imunosupresivy a/nebo biologickými látkami (včetně, ale ne omezeno na, monoklonální protilátky proti CD20) po dobu více než 6 měsíců a 24hodinová proteinurie je ≥1,0 g; subjekty s rychle progresivním poklesem funkce ledvin (eGFR klesne o ≥50 % během 3 měsíců); nebo subjekt relaboval po dosažení úplné remise/částečné remise (CR/PR) po léčbě (24hodinová proteinurie ≥1,0 g);
12. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73 m² při screeningu;
13. Splňuje diagnostická kritéria ACR/EULAR z roku 2022 pro ANCA-asociovanou vaskulitidu, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou;
14. ANCA-související protilátky pozitivní (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní);
15. Patologie biopsie ledvin je v souladu s poškozením ledvin asociovaným s ANCA vaskulitidou;
16. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 bodů (celkové skóre 63 bodů), což ukazuje na aktivní vaskulitidu;
17. Alespoň dvě abnormality související s ledvinami ve skóre BVAS;
18. Subjekty splňující definici relabující/refrakterní: standardní léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění opakuje po remisi. Definice konvenční léčby: použití glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu spolu s jakýmkoli z následujících imunomodulačních léků po dobu ≥3 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně rituximabu, belimumabu a thalidomidu;
19. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73 m² při screeningu

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují některé z následujících běžných kritérií vyloučení nebo onemocnění specifických kritérií vyloučení, nebudou způsobilé pro tuto studii

Běžná kritéria vyloučení:

1. Subjekty, u kterých je známo, že mají alergické reakce, přecitlivělost, nesnášenlivost nebo kontraindikace k univerzálnímu CAR-T CD19/BCMA nebo jakýmkoli složkám léků, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a tocilizumabu), nebo které dříve zažily závažné alergické reakce;
2. Subjekt má nebo je podezření na nekontrolované nebo léčitelné plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce;
3. Subjekty s poruchami centrálního nervového systému způsobenými autoimunitními onemocněními nebo neautoimunitními onemocněními (včetně epilepsie, psychiatrických poruch, organického mozkového syndromu, cévních mozkových příhod, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému);
4. Subjekty s vážnějšími srdečními stavy, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a arytmie;
5. Subjekty s vrozeným deficitem imunoglobulinů;
6. Subjekt má jiné maligní nádory (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního hrdla, karcinomu močového měchýře a karcinomu prsu s dobou bez onemocnění přes 5 let);
7. Subjekty s terminálním selháním ledvin;
8. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a mají titry HBV DNA v periferní krvi nad detekčním limitem; subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA v periferní krvi; subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); subjekty, které jsou pozitivní na syfilis;
9. Subjekty mají duševní onemocnění a těžké kognitivní poškození;
10. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií do 6 měsíců před zařazením;
11. Ženské účastnice, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět;
12. Subjekty s hypertenzí a diabetem nekontrolovanými medikací;

13. Výzkumníci se domnívají, že existují další důvody, proč některé subjekty nemohou být zařazeny do této studie;

    Specifická kritéria vyloučení:

    Relabující/Refrakterní primární membranózní nefropatie

14. Sekundární membranózní nefropatie (např. hepatitida B, systémový lupus erythematodes, léky asociovaná, malignitami asociovaná atd.), nebo v kombinaci s jinými renálními onemocněními potvrzenými biopsií ledvin;

    Relabující/Refrakterní IgA nefropatie

15. Vyloučit sekundární IgA nefropatii, včetně, ale ne omezeno na: anafylaktoidní purpuru, ankylozující spondylitidu, systémový lupus erythematodes, syndrom sucha, virovou hepatitidu, cirhózu jater, revmatoidní artritidu a smíšené onemocnění pojivové tkáně; nebo v kombinaci s jinými renálními onemocněními potvrzenými biopsií ledvin;

16. Krescentická nefritida (patologická diagnóza >50 % krescentických tělíček), mikropatická nefropatie s IgA depozity a další specifické typy patologického nebo klinického renálního onemocnění;

    Relabující/refrakterní poškození ledvin asociované s ANCA vaskulitidou

17. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <15 ml/min/1,73 m²;
18. Pokud subjekty mají alveolární krvácení a vyžadují invazivní plicní ventilaci, očekávaná doba překračuje screeningový čas.