Un estudio clínico exploratorio sobre la seguridad y eficacia de las células U CAR-T anti-CD19/BCMA en el tratamiento de la enfermedad renal inmunomediada recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥ 18 años y ≤ 70 años, hombre o mujer;
2. Expresión positiva de células B CD19 en sangre periférica detectada por citometría de flujo;

3. Las funciones de órganos críticos cumplen los siguientes requisitos:

   1. Recuento de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L, Hemoglobina ≥60g/L, plaquetas ≥ 50×10^9/L,
   2. Función hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST≤3 x LSN, TBIL≤1,5 x LSN,
   3. Función de coagulación: Ratio internacional normalizado (INR) ≤ 1,5x LSN, tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 x LSN,
   4. Función cardíaca: buena estabilidad hemodinámica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%.
4. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil deben utilizar anticoncepción médicamente aprobada o abstenerse de relaciones sexuales durante al menos 6 meses durante y al menos 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; las mujeres en edad fértil han tenido una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio y no están lactando;

5. Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

   Criterios de inclusión específicos:

   Nefropatía membranosa primaria de alto riesgo o recidivante/refractaria

6. Nefropatía membranosa primaria diagnosticada patológicamente por biopsia renal;

7. Cumple los criterios clínicos para nefropatía membranosa de alto riesgo o recidivante/refractaria, definida como:

   Sujetos en riesgo que cumplen cualquiera de los siguientes criterios: a) tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, ecuación CKD-EPI) <60 mL/min/1,73m², y/o proteína urinaria >8g/día persistente durante más de 6 meses; b) TFG normal, proteína urinaria >3,5 g/d, tratados con IECA/ARAII durante 6 meses, reducción de proteína urinaria <50%, y albúmina sérica <25 g/l o aPLA2R >50 RU/mL;

   Los sujetos con nefropatía membranosa refractaria se definen como aquellos que han mostrado mala respuesta o resistencia a tratamientos inmunosupresores previos (incluyendo corticosteroides y/o fármacos citotóxicos, inmunosupresores y/o biológicos), definida como proteinuria persistente ≥3,5g/día con una reducción de <50% en comparación con el valor basal;

   La nefropatía membranosa recidivante se define como una recaída (proteína urinaria de 24 horas ≥3,5 g) en sujetos que han logrado remisión completa o parcial tras el tratamiento;

8. Sujetos con MN recidivante/refractaria y TFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m² durante el período de cribado;
9. Nefropatía por IgA primaria confirmada patológicamente por biopsia renal;
10. Los sujetos tienen registros médicos que muestran que han estado en dosis estables y máximas toleradas de IECA o ARAII, según la práctica clínica estándar local y las guías aplicables, durante al menos 3 meses previos al cribado;
11. Los sujetos han sido tratados con hormonas y/o fármacos citotóxicos, inmunosupresores y/o agentes biológicos (incluyendo pero no limitado a anticuerpos monoclonales anti-CD20) durante más de 6 meses, y la proteína urinaria de 24 horas es ≥1,0 g; sujetos con un deterioro rápidamente progresivo de la función renal (TFGe disminuye en ≥50% dentro de 3 meses); o El sujeto recayó tras lograr remisión completa/remisión parcial (RC/RP) tras el tratamiento (proteína urinaria de 24 horas ≥1,0 g);
12. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² en el cribado;
13. Cumple los criterios diagnósticos ACR/EULAR 2022 para vasculitis asociada a ANCA, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis;
14. Anticuerpos relacionados con ANCA positivos (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivos);
15. La patología de la biopsia renal es consistente con daño renal por vasculitis asociada a ANCA;
16. Puntuación de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 puntos (puntuación total 63 puntos), indicando vasculitis activa;
17. Al menos dos anomalías relacionadas con los riñones en la puntuación BVAS;
18. Sujetos que cumplen la definición de recidivante/refractario: el tratamiento estándar es ineficaz o la actividad de la enfermedad recurre tras la remisión. Definición de tratamiento convencional: uso de glucocorticoides (más de 1mg/kg/día) y ciclofosfamida, junto con cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante ≥3 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos incluyendo rituximab, belimumab y talidomida;
19. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² en el cribado

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión comunes o criterios de exclusión específicos de la enfermedad no serán elegibles para este estudio

Criterios de exclusión comunes:

1. Sujetos con reacciones alérgicas, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicaciones conocidas a CAR-T universal CD19/BCMA o cualquier componente farmacológico que pueda usarse en el estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida y tocilizumab), o que han experimentado previamente reacciones alérgicas graves;
2. El sujeto tiene o se sospecha que tiene infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras no controladas o tratables;
3. Sujetos con trastornos del sistema nervioso central causados por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, trastornos psiquiátricos, síndrome orgánico cerebral, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
4. Sujetos con afecciones cardíacas más graves, como angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmias;
5. Sujetos con deficiencia congénita de inmunoglobulinas;
6. El sujeto tiene otros tumores malignos (excluyendo cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de vejiga y cáncer de mama con supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años);
7. Sujetos con insuficiencia renal terminal;
8. Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y tienen títulos de ADN del VHB en sangre periférica por encima del límite de detección; sujetos que son positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica; sujetos que son positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos que dan positivo para sífilis;
9. Los sujetos tienen enfermedad mental y deterioro cognitivo grave;
10. Sujetos que han participado en otros ensayos clínicos dentro de los 6 meses previos a la inclusión;
11. Mujeres participantes que están embarazadas o planean concebir;
12. Sujetos con hipertensión y diabetes no controladas con medicación;

13. Los investigadores creen que hay otras razones por las que algunos sujetos no pueden ser incluidos en este estudio;

    Criterios de exclusión específicos:

    Nefropatía Membranosa Primaria Recidivante/Refractaria

14. Nefropatía membranosa secundaria (p. ej., hepatitis B, lupus eritematoso sistémico, asociada a fármacos, asociada a malignidad, etc.), o en combinación con otras enfermedades renales confirmadas por biopsia renal;

    Nefropatía por IgA Recidivante/Refractaria

15. Excluir nefropatía por IgA secundaria, incluyendo pero no limitado a: púrpura anafilactoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sequedad, hepatitis viral, cirrosis hepática, artritis reumatoide y enfermedad mixta del tejido conectivo; o en combinación con otras enfermedades renales confirmadas por biopsia renal;

16. Nefritis crescentica (diagnóstico patológico de >50% de cuerpos crescentes), nefropatía micrognática con depósito de IgA, y otros tipos específicos de enfermedad renal patológica o clínica;

    Daño renal por vasculitis asociada a ANCA recidivante/refractaria

17. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m²;
18. Si los sujetos tienen hemorragia alveolar y requieren ventilación pulmonar invasiva, la duración esperada excede el tiempo de cribado.