Et undersøgende klinisk studie om sikkerheden og effektiviteten af anti-CD19/BCMA U CAR-T-celler i behandlingen af recidiverende/refraktær immunmedieret nyresygdom

Inklusionskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 70 år, mand eller kvinde;
2. 2 B-celle CD19 positiv ekspression i perifert blod påvist ved flowcytometri;

3. Funktionerne af kritiske organer opfylder følgende krav:

   1. Neutrofiltal ≥ 1 x 10^9/L, Hæmoglobin ≥60g/L, trombocytter ≥ 50×10^9/L,
   2. Leverfunktion: ALT ≤ 3 x ØV, AST ≤ 3 x ØV, TBIL ≤ 1,5 x ØV,
   3. Koagulationsfunktion: International standardiseret ratio (INR) ≤ 1,5x ØV, protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ØV,
   4. Hjertefunktion: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%.
4. Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner, hvis partner er en kvinde med barnalderpotentiale, skal anvende medicinsk godkendt prævention eller afholde sig fra sex i mindst 6 måneder under og mindst 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingsperioden; kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale har haft en negativ serum HCG-test inden for 7 dage før studieindskrivning og ammer ikke;

5. Deltager frivilligt i denne kliniske undersøgelse, underskriver et informeret samtykke, har god compliance og samarbejder med opfølgning.

   Specifikke inklusionskriterier:

   Højrisiko eller recidiverende/refraktær primær membranøs nefropati

6. Primær membranøs nefropati diagnostiseret patologisk ved nyrebiopsi;

7. Opfylder de kliniske kriterier for højrisiko eller recidiverende/refraktær membranøs nefropati, defineret som:

   Forsøgspersoner i risiko, der opfylder et af følgende kriterier: a) estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI ligning) <60 mL/min/1,73m², og/eller urinprotein >8g/dag vedvarende i mere end 6 måneder; b) normal GFR, urinprotein >3,5 g/d, behandlet med ACEI/ARB i 6 måneder, urinproteinreduktion <50%, og serumalbumin <25 g/l eller aPLA2R >50 RU/mL;

   Refraktære membranøse nefropatiforsøgspersoner defineres som dem, der har vist dårlig respons eller resistens over for tidligere immunsuppressive behandlinger (inklusive kortikosteroider og/eller cytotoksiske lægemidler, immundæmpende midler og/eller biologiske lægemidler), defineret som vedvarende proteinuri ≥3,5g/dag med en reduktion på <50% sammenlignet med baseline;

   Recidiverende membranøs nefropati defineres som et tilbagefald (24-timers urinprotein ≥3,5 g) hos forsøgspersoner, der har opnået komplet eller partiell remission efter behandling;

8. Forsøgspersoner med recidiverende/refraktær MN og eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m2 under screeningsperioden;
9. Primær IgA-nefropati patologisk bekræftet ved nyrebiopsi;
10. Forsøgspersoner har medicinske journaler, der viser, at de har været på stabile og maksimalt tolererede doser af enten ACEI eller ARB, i henhold til lokal standardbehandling og gældende retningslinjer, i mindst 3 måneder før screening;
11. Forsøgspersoner er blevet behandlet med hormoner og/eller cytotoksiske lægemidler, immundæmpende midler og/eller biologiske agenser (inklusive men ikke begrænset til anti-CD20 monoklonale antistoffer) i mere end 6 måneder, og 24-timers urinprotein er ≥1,0 g; forsøgspersoner med en hurtigt progressiv nedgang i nyrefunktion (eGFR falder med ≥50% inden for 3 måneder); eller Forsøgspersonen recidiverede efter at have opnået komplet remission/partiell remission (CR/PR) efter behandling (24-timers urinprotein ≥1,0 g);
12. Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI formel) ≥30 mL/min/1,73m2 ved screening;
13. Opfylder 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis;
14. ANCA-relaterede antistoffer positive (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positive);
15. Nyrebiotopsipatologi er konsistent med ANCA-associeret vaskulitisnyreskade;
16. Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) ≥15 point (samlet score 63 point), indikerende aktiv vaskulitis;
17. Mindst to abnormaliteter relateret til nyrerne i BVAS-scoren;
18. Forsøgspersoner, der opfylder definitionen af recidiverende/refraktær: standardbehandling er ineffektiv eller sygdomsaktivitet recidiverer efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider (mere end 1mg/kg/dag) og cyclophosphamid, sammen med ethvert af følgende immunmodulerende lægemidler i ≥3 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler inklusive rituximab, belimumab og thalidomid;
19. Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI formel) ≥30 mL/min/1,73m2 ved screening

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende fælles eksklusionskriterier eller sygdomspecifikke eksklusionskriterier, vil ikke være berettigede til dette studie

Fælles eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner kendt for at have allergiske reaktioner, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikationer over for CD19/BCMA universel CAR-T eller ethvert lægemiddelkomponent, der kan anvendes i studiet (inklusive fludarabin, cyclophosphamid og tocilizumab), eller som tidligere har oplevet svære allergiske reaktioner;
2. Forsøgspersonen har eller mistænkes for at have ukontrollerede eller behandlingskrævende svampe-, bakterielle, virale eller andre infektioner;
3. Forsøgspersoner med centralnervesystemlidelser forårsaget af autoimmune sygdomme eller ikke-autoimmune sygdomme (inklusive epilepsi, psykiske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulære ulykker, encephalitis, centralnervesystem vaskulitis);
4. Forsøgspersoner med mere alvorlige hjerteforhold, såsom angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt og arytmier;
5. Forsøgspersoner med medfødt immunglobulimmangel;
6. Forsøgspersonen har andre ondartede tumourer (undtagen ikke-melanom hudkræft og carcinoma in situ i livmoderhalsen, blærekræft og brystkræft med sygdomsfri overlevelse på over 5 år);
7. Forsøgspersoner med terminal nyresvigt;
8. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og har perifert blod HBV DNA-titrer over detektionsgrænsen; forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C virus (HCV) antistoffer og perifert blod HCV RNA; forsøgspersoner, der er positive for human immundefekt virus (HIV) antistoffer; forsøgspersoner, der tester positive for syfilis;
9. Forsøgspersoner har psykisk sygdom og svær kognitiv impairment;
10. Forsøgspersoner, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 6 måneder før indskrivning;
11. Kvindelige deltagere, der er gravide eller planlægger at blive gravide;
12. Forsøgspersoner med hypertension og diabetes ukontrolleret af medicin;

13. Forskere mener, at der er andre årsager til, at nogle forsøgspersoner ikke kan inkluderes i dette studie;

    Specifikke eksklusionskriterier:

    Recidiverende/Refraktær Primær Membranøs Nefropati

14. Sekundær membranøs nefropati (f.eks. hepatitis B, systemisk lupus erythematosus, lægemiddelassocieret, malignitetsassocieret osv.), eller i kombination med andre nyresygdomme bekræftet ved nyrebiopsi;

    Recidiverende/Refraktær IgA Nefropati

15. Ekskluder sekundær IgA-nefropati, inklusive men ikke begrænset til: anafylaktisk purpura, ankyloserende spondylitis, systemisk lupus erythematosus, tørhedssyndrom, viral hepatitis, levercirrose, reumatoid arthritis og blandet bindevævssygdom; eller i kombination med andre nyresygdomme bekræftet ved nyrebiopsi;

16. Crescentisk nefritis (patologisk diagnose af >50% crescentiske legemer), mikrognatisk nefropati med IgA-aflejring og andre specifikke typer af patologisk eller klinisk nyresygdom;

    Recidiverende/refraktær ANCA-associeret vaskulitisnyreskade

17. Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2;
18. Hvis forsøgspersoner har alveolar blødning og kræver invasiv lung ventilation, forventes varigheden at overskride screeningstiden.