Eksploracyjne badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności komórek CAR-T anty-CD19/BCMA U w leczeniu nawracającej/opornej immunologicznie choroby nerek

Kryteria włączenia:

1. Wiek: ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Ekspresja CD19 dodatnia w limfocytach B w krwi obwodowej wykryta metodą cytometrii przepływowej;

3. Funkcje kluczowych narządów spełniają następujące wymagania:

   1. Liczba neutrofili ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobina ≥60g/L, płytki krwi ≥ 50×10^9/L,
   2. Funkcja wątroby: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN,
   3. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5x ULN, czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN,
   4. Funkcja serca: dobra stabilność hemodynamiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55%.
4. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerka jest kobietą w wieku rozrodczym, są zobowiązani do stosowania medycznie zatwierdzonej antykoncepcji lub powstrzymywania się od stosunków płciowych przez co najmniej 6 miesięcy w trakcie oraz co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym miały negatywny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie karmią piersią;

5. Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, podpisanie formularza świadomej zgody, dobra współpraca i gotowość do współpracy w ramach obserwacji.

   Specyficzne kryteria włączenia:

   Wysokie ryzyko lub nawracająca/oporna pierwotna nefropatia błoniasta

6. Pierwotna nefropatia błoniasta potwierdzona patologicznie w biopsji nerki;

7. Spełnia kliniczne kryteria wysokiego ryzyka lub nawracającej/opornej nefropatii błoniastej, zdefiniowane jako:

   Pacjenci z grupy ryzyka spełniający którykolwiek z poniższych kryteriów: a) szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, równanie CKD-EPI) <60 mL/min/1,73m², i/lub białkomocz >8g/dobę utrzymujący się dłużej niż 6 miesięcy; b) prawidłowy GFR, białkomocz >3,5 g/dobę, leczenie ACEI/ARB przez 6 miesięcy, redukcja białkomoczu <50% oraz albumina w surowicy <25 g/l lub aPLA2R >50 RU/mL;

   Pacjenci z oporną nefropatią błoniastą definiuje się jako tych, którzy wykazali słabą odpowiedź lub oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy i/lub leki cytotoksyczne, immunosupresanty i/lub leki biologiczne), zdefiniowane jako utrzymujący się białkomocz ≥3,5g/dobę z redukcją <50% w porównaniu z wartością wyjściową;

   Nawracająca nefropatia błoniasta definiuje się jako nawrót (24-godzinny białkomocz ≥3,5 g) u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową remisję po leczeniu;

8. Pacjenci z nawracającą/oporną MN i eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m² w okresie badań przesiewowych;
9. Pierwotna nefropatia IgA potwierdzona patologicznie w biopsji nerki;
10. Pacjenci mają dokumentację medyczną potwierdzającą, że byli na stabilnych i maksymalnie tolerowanych dawkach ACEI lub ARB, zgodnie z lokalnym standardem opieki i obowiązującymi wytycznymi, przez co najmniej 3 miesiące poprzedzające badania przesiewowe;
11. Pacjenci byli leczeni hormonami i/lub lekami cytotoksycznymi, immunosupresantami i/lub środkami biologicznymi (w tym, ale nie tylko, przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20) przez ponad 6 miesięcy, a 24-godzinny białkomocz wynosi ≥1,0 g; pacjenci z szybko postępującym pogorszeniem czynności nerek (eGFR zmniejsza się o ≥50% w ciągu 3 miesięcy); lub Pacjent miał nawrót po osiągnięciu całkowitej remisji/częściowej remisji (CR/PR) po leczeniu (24-godzinny białkomocz ≥1,0 g);
12. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² w badaniach przesiewowych;
13. Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/EULAR z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanego z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia wielonaczyniowego, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń;
14. Przeciwciała związane z ANCA dodatnie (MPO-ANCA lub PR3-ANCA dodatnie);
15. Patologia biopsji nerki jest zgodna z uszkodzeniem nerek w zapaleniu naczyń związanym z ANCA;
16. Wskaźnik aktywności zapalenia naczyń w Birmingham (BVAS) ≥15 punktów (całkowity wynik 63 punkty), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń;
17. Co najmniej dwie nieprawidłowości związane z nerkami w ocenie BVAS;
18. Pacjenci spełniający definicję nawracającej/opornej: standardowe leczenie jest nieskuteczne lub aktywność choroby nawraca po remisji. Definicja leczenia konwencjonalnego: stosowanie glikokortykosteroidów (więcej niż 1mg/kg/dzień) i cyklofosfamidu, wraz z dowolnym jednym z następujących leków immunomodulujących przez ≥3 miesiące: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i talidomid;
19. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥30 mL/min/1,73m² w badaniach przesiewowych

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych ogólnych kryteriów wykluczenia lub kryteriów wykluczenia specyficznych dla choroby nie będą kwalifikowani do tego badania

Ogólne kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci, u których znane są reakcje alergiczne, nadwrażliwość, nietolerancja lub przeciwwskazania do uniwersalnych komórek CAR-T CD19/BCMA lub jakichkolwiek składników leków, które mogą być stosowane w badaniu (w tym fludarabiny, cyklofosfamidu i tocilizumabu), lub którzy wcześniej doświadczyli ciężkich reakcji alergicznych;
2. Pacjent ma lub podejrzewa się u niego niekontrolowane lub poddające się leczeniu infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne;
3. Pacjenci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego spowodowanymi chorobami autoimmunologicznymi lub nieautoimmunologicznymi (w tym padaczką, zaburzeniami psychicznymi, zespołem organicznym mózgu, udarami mózgu, zapaleniem mózgu, zapaleniem naczyń ośrodkowego układu nerwowego);
4. Pacjenci z poważniejszymi schorzeniami serca, takimi jak dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i arytmie;
5. Pacjenci z wrodzonym niedoborem immunoglobulin;
6. Pacjent ma inne nowotwory złośliwe (z wyłączeniem raka skóry innego niż czerniak, raka in situ szyjki macicy, raka pęcherza moczowego i raka piersi z przeżyciem bez choroby ponad 5 lat);
7. Pacjenci z schyłkową niewydolnością nerek;
8. Pacjenci z dodatnim antygenem HBs (HBsAg) lub przeciwciałami anty-HBc (HBcAb) i mianami DNA HBV w krwi obwodowej powyżej limitu wykrywalności; pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i RNA HCV w krwi obwodowej; pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi HIV; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na kiłę;
9. Pacjenci mają chorobę psychiczną i ciężkie zaburzenia poznawcze;
10. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją;
11. Uczestniczki w ciąży lub planujące ciążę;
12. Pacjenci z nadciśnieniem i cukrzycą niekontrolowanymi lekami;

13. Badacze uważają, że istnieją inne powody, dla których niektórzy pacjenci nie mogą być włączeni do tego badania;

    Specyficzne kryteria wykluczenia:

    Nawracająca/oporna pierwotna nefropatia błoniasta

14. Wtórna nefropatia błoniasta (np. związana z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, toczniem rumieniowatym układowym, lekami, nowotworami itp.) lub w połączeniu z innymi chorobami nerek potwierdzonymi w biopsji nerki;

    Nawracająca/oporna nefropatia IgA

15. Wyklucza się wtórną nefropatię IgA, w tym, ale nie tylko: plamicę alergiczną, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, toczeń rumieniowaty układowy, zespół suchości, wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby, reumatoidalne zapalenie stawów i mieszaną chorobę tkanki łącznej; lub w połączeniu z innymi chorobami nerek potwierdzonymi w biopsji nerki;

16. Nefropatia z półksiężycami (diagnoza patologiczna >50% półksiężyców), nefropatia z depozytami IgA z mikrognacją oraz inne specyficzne typy patologicznych lub klinicznych chorób nerek;

    Nawracające/oporne uszkodzenie nerek w zapaleniu naczyń związanym z ANCA

17. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <15 mL/min/1,73 m²;
18. Jeśli pacjenci mają krwawienie pęcherzykowe i wymagają inwazyjnej wentylacji płuc, przewidywany czas przekracza czas badań przesiewowych.