Tutkiva kliininen tutkimus anti-CD19/BCMA U CAR-T-solujen turvallisuudesta ja tehosta toistuvan/refraktorisen immunivälitteisen munuaissairauden hoidossa

Sisällytyskriteerit:

1. Ikä: ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta, mies tai nainen;
2. 2 B-solujen CD19-positiivinen ilmentymä perifeerisessä veressä, joka on havaittu virtaussytometrialla;

3. Kriittisten elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset:

   1. Neutrofiilien määrä ≥ 1 × 10^9/L, hemoglobiini ≥60 g/L, verihiutaleet ≥ 50×10^9/L,
   2. Maksan toiminta: ALT ≤ 3 × ULN, AST ≤ 3 × ULN, TBIL ≤ 1,5 × ULN,
   3. Hyytymistoiminta: kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤ 1,5× ULN, protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN,
   4. Sydämen toiminta: hyvä hemodynaaminen vakaus, vasemman kammion poistumisosuus (LVEF) ≥55 %.
4. Lisääntymiskykyiset naiskohteet ja mieskohteet, joiden kumppani on lisääntymiskykyinen nainen, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai pidättäydyttävä seksistä vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä; lisääntymiskykyisillä naiskohteilla on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, eivätkä ne saa olla imetysvaiheessa;

5. Osallistuu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen, on hyvä noudattavuus ja tekee yhteistyötä seurannan kanssa.

   Erityiset sisällytyskriteerit:

   Korkean riskin tai uusiutunut/refraktoitu primaarinen kalvomainen nefropatia

6. Primaarinen kalvomainen nefropatia, joka on diagnosoitu patologisesti munuaisten biopsian perusteella;

7. Täyttää korkean riskin tai uusiutuneen/refraktoidun kalvomaisen nefropatian kliiniset kriteerit, määriteltynä:

   Riskiin kuuluvat koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä: a) arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, CKD-EPI-yhtälö) <60 ml/min/1,73 m², ja/tai virtsaproteiini >8 g/vuorokausi, joka jatkuu yli 6 kuukautta; b) normaali GFR, virtsaproteiini >3,5 g/vrk, hoidettu ACEI/ARB:lla 6 kuukautta, virtsaproteiinin väheneminen <50 % ja seerumin albumiini <25 g/l tai aPLA2R >50 RU/ml;

   Refraktoitu kalvomainen nefropatia määritellään koehenkilöiksi, jotka ovat osoittaneet heikkoa vastetta tai vastustuskykyä aiemmille immunosuppressiivisille hoidoille (mukaan lukien kortikosteroidit ja/tai sytotoksiset lääkkeet, immunosuppressantit ja/tai biologiset lääkkeet), määriteltynä pysyvä proteiinuria ≥3,5 g/vrk, jonka väheneminen on <50 % verrattuna lähtöarvoon;

   Uusiutuva kalvomainen nefropatia määritellään relapsiksi (24 tunnin virtsaproteiini ≥3,5 g) koehenkilöissä, jotka ovat saavuttaneet täydellisen tai osittaisen remission hoidon jälkeen;

8. Koehenkilöt, joilla on uusiutunut/refraktoitu MN ja eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m² seulonta-ajanjakson aikana;
9. Primaarinen IgA-nefropatia, joka on patologisesti vahvistettu munuaisten biopsian perusteella;
10. Koehenkilöillä on lääketieteelliset tiedot, jotka osoittavat, että he ovat olleet vakailla ja maksimaalisesti siedetyillä annoksilla joko ACEI- tai ARB-lääkitystä paikallisen standardihoidon ja sovellettavien ohjeiden mukaisesti vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa;
11. Koehenkilöitä on hoidettu hormoneilla ja/tai sytotoksisilla lääkkeillä, immunosuppressanteilla ja/tai biologisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anti-CD20-monoklonaalisilla vasta-aineilla) yli 6 kuukautta, ja 24 tunnin virtsaproteiini on ≥1,0 g; koehenkilöt, joilla on nopea munuaisten toiminnan heikkeneminen (eGFR laskee ≥50 % 3 kuukauden kuluessa); tai koehenkilö relapsoi saavutettuaan täydellisen remission/osittaisen remission (CR/PR) hoidon jälkeen (24 tunnin virtsaproteiini ≥1,0 g);
12. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, CKD-EPI-kaava) ≥30 ml/min/1,73 m² seulonnassa;
13. Täyttää vuoden 2022 ACR/EUL AR-diagnostiset kriteerit ANCA-yhdistetylle vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granulomatoosi polyangiitin kanssa ja eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa;
14. ANCA-liittyvät vasta-aineet positiiviset (MPO-ANCA tai PR3-ANCA positiivinen);
15. Munuaisten biopsian patologia on yhdenmukainen ANCA-yhdistetyn vaskuliitin aiheuttaman munuaistuhojen kanssa;
16. Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspisteet (BVAS) ≥15 pistettä (kokonaispisteet 63 pistettä), mikä osoittaa aktiivista vaskuliittia;
17. Ainakin kaksi munuaisiin liittyvää poikkeavuutta BVAS-pisteissä;
18. Koehenkilöt, jotka täyttävät uusiutuneen/refraktoidun määritelmän: standardihoidoista ei ole tehoa tai sairausaktiivisuus uusiutuu remission jälkeen. Perinteisen hoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/vrk) ja syklofosfamidin käyttö yhdessä minkä tahansa seuraavan immunomodulaattorisen lääkkeen kanssa vähintään 3 kuukautta: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja talidomidi;
19. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR, CKD-EPI-kaava) ≥30 ml/min/1,73 m² seulonnassa

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista yleisistä poissulkemiskriteereistä tai sairauskohtaisista poissulkemiskriteereistä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen

Yleiset poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla tiedetään olevan allergisia reaktioita, yliherkkyyttä, sietämättömyyttä tai vasta-aiheita CD19/BCMA-universaaliin CAR-T:hen tai mihin tahansa tutkimuksessa saatetaan käyttää olevaan lääkeainesosaan (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi ja tosilitsumabi), tai jotka ovat aiemmin kokenet vakavia allergisia reaktioita;
2. Koehenkilöllä on tai epäillään olevan hallitsemattomia tai hoidettavia sieni-, bakteeri-, virus- tai muita infektioita;
3. Koehenkilöt, joilla on autoimmunisairauksista tai ei-autoimmunisairauksista johtuvia keskushermostohäiriöitä (mukaan lukien epilepsia, mielenterveyden häiriöt, orgaaninen aivo-oireyhtymä, aivoverenkiertohäiriöt, aivotulehdukset, keskushermoston vaskuliitti);
4. Koehenkilöt, joilla on vakavampia sydänsairauksia, kuten angina pectoris, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt;
5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinivajaus;
6. Koehenkilöllä on muita pahanlaatuisia kasvaimia (pois lukien ei-melanooma-iho syöpä ja kohdunkaulan in situ -karsinooma, rakko syöpä ja rintasyöpä, joilla on yli 5 vuoden sairausvapaa selviytyminen);
7. Koehenkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta;
8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-aine (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) ja joilla on perifeerisen veren HBV-DNA-titrit havaittavan rajan yläpuolella; koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aineet ja perifeerisen veren HCV-RNA; koehenkilöt, joilla on positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet; koehenkilöt, joilla on positiivinen klamydia-testi;
9. Koehenkilöillä on mielenterveyden häiriöitä ja vakavia kognitiivisia heikkouksia;
10. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
11. Raskaana olevat tai raskaaksi aikovat naisosallistujat;
12. Koehenkilöt, joilla on lääkityksellä hallitsematon verenpaine ja diabetes;

13. Tutkijat uskovat, että on muita syitä, miksi joitain koehenkilöitä ei voida sisällyttää tähän tutkimukseen;

    Erityiset poissulkemiskriteerit:

    Uusiutunut/Refraktoitu primaarinen kalvomainen nefropatia

14. Sekundaarinen kalvomainen nefropatia (esim. hepatiitti B, systeeminen lupus erythematosus, lääkeaineisiin liittyvä, pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvä jne.), tai yhdistelmä muihin munuaissairauksiin, jotka on vahvistettu munuaisten biopsian perusteella;

    Uusiutunut/Refraktoitu IgA-nefropatia

15. Poissulje sekundaarinen IgA-nefropatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: anafylaktinen purpura, ankylosoiva spondyliitti, systeeminen lupus erythematosus, kuivumisoireyhtymä, virushepatiitti, maksakirroosi, reumaatioideartriitti ja sekakudossairaus; tai yhdistelmä muihin munuaissairauksiin, jotka on vahvistettu munuaisten biopsian perusteella;

16. Sirppinefriitti (patologinen diagnoosi >50 % sirppirungoista), mikrognatia nefropatia IgA-saatuman kanssa ja muut spesifiset patologiset tai kliiniset munuaissairaudet;

    Uusiutunut/refraktoitu ANCA-yhdistetyn vaskuliitin aiheuttamat munuaistuhot

17. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <15 ml/min/1,73 m²;
18. Jos koehenkilöillä on alveolaarinen verenvuoto ja vaativat invasiivista keuhkoventilaatiota, odotettu kesto ylittää seulonta-ajan.