Эксплораторное клиническое исследование безопасности и эффективности анти-CD19/BCMA U CAR-T клеток в лечении рецидивирующего/рефрактерного иммуноопосредованного заболевания почек

Критерии включения:

1. Возраст: ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, мужской или женский пол;
2. Экспрессия CD19+ в 2 В-клетках в периферической крови, обнаруженная методом проточной цитометрии;

3. Функции критических органов соответствуют следующим требованиям:

   1. Количество нейтрофилов ≥ 1 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 60 г/л, тромбоциты ≥ 50 × 10^9/л,
   2. Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН, АСТ ≤ 3 × ВГН, ОБ ≤ 1,5 × ВГН,
   3. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН,
   4. Сердечная функция: хорошая гемодинамическая стабильность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%.
4. Женщины детородного потенциала и мужчины, партнерша которых является женщиной детородного потенциала, должны использовать медицински одобренную контрацепцию или воздерживаться от половых контактов в течение как минимум 6 месяцев во время и как минимум 6 месяцев после окончания периода лечения в исследовании; женщины детородного потенциала имели отрицательный тест на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и не кормят грудью;

5. Добровольное участие в данном клиническом исследовании, подписание информированного согласия, хорошая приверженность и сотрудничество с последующим наблюдением.

   Специфические критерии включения:

   Высокий риск или рецидивирующий/рефрактерный первичный мембранозный нефрит

6. Первичный мембранозный нефрит, диагностированный патологически по данным биопсии почки;

7. Соответствует клиническим критериям высокого риска или рецидивирующего/рефрактерного мембранозного нефрита, определяемым как:

   Субъекты из группы риска, которые соответствуют любому из следующих критериев: а) расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, уравнение CKD-EPI) < 60 мл/мин/1,73 м², и/или суточная протеинурия > 8 г, сохраняющаяся более 6 месяцев; б) нормальная СКФ, суточная протеинурия > 3,5 г, лечение иАПФ/БРА в течение 6 месяцев, снижение протеинурии < 50%, и сывороточный альбумин < 25 г/л или aPLA2R > 50 ЕД/мл;

   Субъекты с рефрактерным мембранозным нефритом определяются как те, у которых наблюдался плохой ответ или резистентность к предыдущей иммуносупрессивной терапии (включая кортикостероиды и/или цитотоксические препараты, иммуносупрессанты и/или биологические препараты), определяемые как стойкая протеинурия ≥ 3,5 г/сут со снижением < 50% по сравнению с исходным уровнем;

   Рецидивирующий мембранозный нефрит определяется как рецидив (суточная протеинурия ≥ 3,5 г) у субъектов, достигших полной или частичной ремиссии после лечения;

8. Субъекты с рецидивирующим/рефрактерным МН и рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м² в период скрининга;
9. Первичный IgA-нефрит, подтвержденный патологически по данным биопсии почки;
10. У субъектов есть медицинские записи, показывающие, что они получали стабильные и максимально переносимые дозы либо иАПФ, либо БРА, в соответствии с местными стандартами лечения и применимыми рекомендациями, в течение как минимум 3 месяцев до скрининга;
11. Субъекты получали лечение гормонами и/или цитотоксическими препаратами, иммуносупрессантами и/или биологическими агентами (включая, но не ограничиваясь, анти-CD20 моноклональными антителами) более 6 месяцев, и суточная протеинурия составляет ≥ 1,0 г; субъекты с быстрым прогрессирующим снижением функции почек (рСКФ снижается на ≥ 50% в течение 3 месяцев); или субъект рецидивировал после достижения полной ремиссии/частичной ремиссии (ПР/ЧР) после лечения (суточная протеинурия ≥ 1,0 г);
12. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, формула CKD-EPI) ≥ 30 мл/мин/1,73 м² при скрининге;
13. Соответствует диагностическим критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом;
14. АНЦА-ассоциированные антитела положительные (МПО-АНЦА или ПР3-АНЦА положительные);
15. Патология биопсии почки соответствует поражению почек при АНЦА-ассоциированном васкулите;
16. Балл по Бирмингемской шкале активности васкулита (BVAS) ≥ 15 баллов (общий балл 63), что указывает на активный васкулит;
17. Как минимум два нарушения, связанных с почками, в балле BVAS;
18. Субъекты, соответствующие определению рецидивирующего/рефрактерного: стандартное лечение неэффективно или активность заболевания рецидивирует после ремиссии. Определение конвенционального лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида вместе с любым из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение ≥ 3 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и талидомид;
19. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, формула CKD-EPI) ≥ 30 мл/мин/1,73 м² при скрининге

Критерии исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих общих критериев исключения или специфических для заболевания критериев исключения, не будут подходить для данного исследования

Общие критерии исключения:

1. Субъекты с известными аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, непереносимостью или противопоказаниями к универсальным CAR-T к CD19/BCMA или любым компонентам препаратов, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид и тоцилизумаб), или которые ранее испытывали тяжелые аллергические реакции;
2. Субъект имеет или подозревается в наличии неконтролируемых или поддающихся лечению грибковых, бактериальных, вирусных или других инфекций;
3. Субъекты с нарушениями центральной нервной системы, вызванными аутоиммунными заболеваниями или неаутоиммунными заболеваниями (включая эпилепсию, психические расстройства, органический мозговой синдром, цереброваскулярные accidents, энцефалит, васкулит центральной нервной системы);
4. Субъекты с более серьезными сердечными заболеваниями, такими как стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и аритмии;
5. Субъекты с врожденным дефицитом иммуноглобулинов;
6. Субъект имеет другие злокачественные опухоли (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ шейки матки, рака мочевого пузыря и рака молочной железы с безрецидивной выживаемостью более 5 лет);
7. Субъекты с терминальной почечной недостаточностью;
8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или антителом к core-антигену гепатита B (HBcAb) и титрами ДНК HBV в периферической крови выше предела обнаружения; субъекты с положительными антителами к вирусу гепатита C (HCV) и РНК HCV в периферической крови; субъекты с положительными антителами к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); субъекты с положительным тестом на сифилис;
9. Субъекты имеют психические заболевания и тяжелые когнитивные нарушения;
10. Субъекты, которые участвовали в других клинических испытаниях в течение 6 месяцев до включения;
11. Женщины-участницы, которые беременны или планируют беременность;
12. Субъекты с гипертонией и диабетом, не контролируемыми медикаментозно;

13. Исследователи считают, что есть другие причины, по которым некоторые субъекты не могут быть включены в данное исследование;

    Специфические критерии исключения:

    Рецидивирующий/Рефрактерный Первичный Мембранозный Нефрит

14. Вторичный мембранозный нефрит (например, ассоциированный с гепатитом B, системной красной волчанкой, лекарственно-ассоциированный, ассоциированный со злокачественными новообразованиями и т.д.), или в сочетании с другими заболеваниями почек, подтвержденными биопсией почки;

    Рецидивирующий/Рефрактерный IgA-Нефрит

15. Исключить вторичный IgA-нефрит, включая, но не ограничиваясь: анафилактическую пурпуру, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку, синдром сухости, вирусный гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит и смешанное заболевание соединительной ткани; или в сочетании с другими заболеваниями почек, подтвержденными биопсией почки;

16. Экстракапиллярный нефрит (патологический диагноз >50% экстракапиллярных полулуний), микрогнатический нефрит с отложением IgA и другие специфические типы патологических или клинических заболеваний почек;

    Рецидивирующий/рефрактерный АНЦА-ассоциированный васкулит с поражением почек

17. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 15 мл/мин/1,73 м²;
18. Если у субъектов есть альвеолярное кровотечение и требуется инвазивная искусственная вентиляция легких, ожидаемая продолжительность превышает время скрининга.