第II相バスケット試験：HER2陽性消化管腫瘍におけるザニダタマブとチスレリズマブの併用療法（UNION-HER2-BASKET）

選択基準：

• 胃がんおよび大腸がんの臨床診断
• 年齢18歳から75歳
• 書面によるインフォームドコンセントに署名でき、本研究の要件と評価スケジュールを理解し遵守できること
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status ≤ 1
• HER2陽性：免疫組織化学（IHC）3+またはIHC 2+でFISH+または高発現のNGS検査

• 局所進行直腸がんコホート：

  1. 組織病理学的に確認された直腸腺がん
  2. 免疫組織化学（IHC）によりpMMR（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白質の高発現）が確認された、またはPCRまたはNGSによりMSI-LまたはMSSが確認された腫瘍組織
  3. 大腸内視鏡検査、直腸指診、またはMRIにより確認された肛門縁から10cm以内の腫瘍下縁
  4. 臨床病期cT3-4N0M0/cTanyN+M0（TNM病期分類はUICC/AJCC第8版による。TおよびN病期はMRIにより評価）
  5. MRI評価により同定された1つ以上の危険因子を有する患者：T4、直腸間膜筋膜への腫瘍浸潤（高MRF発現）、壁外血管浸潤（高EMVI発現）、4個以上の領域リンパ節転移（cN2）、高側方リンパ節発現、または肛門縁から5cm以内の腫瘍縁で強力な臓器温存意図がある場合
  6. 直腸がんに対する事前の抗腫瘍治療なし（手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法など。漢方薬/処方漢方薬治療は除く）

• 局所進行胃/胃食道接合部がんコホート：

  1. 組織病理学的に確認された胃または胃食道接合部の腺がん
  2. 臨床病期III-IVa（すなわち、TNM病期分類T3~4aN+M0またはT4bNanyM0、UICC/AJCC第8版を参照）
  3. 胃または胃食道接合部腺がんに対する事前の抗腫瘍治療なし（手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法など。漢方薬/中国漢方薬治療は除く）

• 進行大腸がんコホート：

  1. 組織病理学的に確認された進行大腸がん
  2. 転移性大腸がんに対する事前の全身的抗がん剤治療で文書化された失敗があり、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、セツキシマブ、またはベバシズマブを含む（禁忌を除く）。事前の抗HER2療法は許可される
  3. RECIST 1.1に基づいて定義された少なくとも1つの測定可能病変
  4. 予想生存期間＞3カ月

• 初回研究薬投与前7日以内に以下の検査値により示される良好な臓器機能：

  1. スクリーニング期間中の血液サンプル採取前14日以内に輸血または血小板輸血、または増殖因子支持療法を受けていないこと、かつ以下を満たすこと：
  2. 好中球絶対数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L
  3. 血小板数 ≥ 100 × 10⁹/L
  4. ヘモグロビン ≥ 90 g/L
  5. 血清クレアチニン ≤ 正常上限（ULN）の1.5倍
  6. ASTおよびALT ≤ ULNの2.5倍（肝転移患者では ≤ ULNの5倍）
  7. 血清総ビリルビン ≤ ULNの1.5倍（肝転移患者では ≤ ULNの3倍）
  8. 国際標準化比（INR） ≤ 1.5またはプロトロンビン時間 ≤ ULNの1.5倍
  9. 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT） ≤ ULNの1.5倍
  10. 血清アルブミン ≥ 30 g/L
• 妊娠可能な女性被験者は、初回投与前72時間以内に血清妊娠検査が陰性であり、試験期間中および最終投与後120日間、高効果避妊法を使用する意思がなければならない。妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、外科的に不妊化されているか、試験期間中および最終投与後120日間、高効果避妊法を使用することに同意しなければならない。

除外基準：

以下のいずれかの状態を有する被験者は、本研究への参加資格がない：

• 他の悪性腫瘍の既往または併存（皮膚基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚扁平上皮癌、または上皮内癌を除く）。ただし、スクリーニングの少なくとも5年前に完全寛解が達成され、研究期間中に追加治療が必要または予想されない場合に限る。

• 以下の心血管基準のいずれか：

  1. 初回研究薬投与前28日以内に発生した心臓性胸痛（中等度の疼痛で日常生活活動または運動を制限するものと定義）
  2. 初回研究薬投与前28日以内の症状性肺塞栓症
  3. 初回研究薬投与前6カ月以内の急性心筋梗塞の既往
  4. 初回研究薬投与前6カ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV心不全の既往
  5. 初回研究薬投与前6カ月以内の重症度≥グレード2の心室性不整脈イベント
  6. 初回研究薬投与前6カ月以内の脳血管障害の既往
  7. 女性で補正QT間隔（QTc）（Fridericiaの式で補正）≥ 470 msec、または男性で≥ 450 msec

  i) 注記：患者の初期心電図でQTc間隔＞450 msec（男性）または＞470 msec（女性）を示す場合、結果を確認するため追跡心電図が実施される h) 多門心プール造影（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）により評価された左室駆出率（LVEF）≤50%。追跡評価はベースライン評価と同じ方法を使用しなければならない

• 初回研究薬投与前28日以内に発生した失神または痙攣
• 過去2年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の既往
• 未治療の慢性B型肝炎または慢性B型肝炎ウイルス（HBV）キャリア（HBV DNA ＞ 500 IU/mL）、または検出可能なHCV RNAを有する活動性C型肝炎キャリア。注記：非活動性B型肝炎表面抗原（HBsAg）キャリアおよび治療済みで安定したB型肝炎患者（HBV DNA ＜ 500 IU/mL）は登録対象となる
• 間質性肺疾患、非感染性肺炎、または制御不能な肺疾患（肺線維症、急性肺疾患など）の既往
• 初回研究薬投与前14日以内に全身性抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬療法を必要とする重度の慢性または活動性感染症（結核を含む）。注記：ウイルス性肝炎患者に対する抗ウイルス療法は許可される
• 初回研究薬投与前14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等品＞10 mg/日）または他の免疫抑制剤による全身治療を必要とする状態
• ティセリリズマブ、ザニダタマブ、カペシタビン、S-1、オキサリプラチン、または容器のいずれかの成分に対する過敏症
• 初回研究薬投与前28日以内の全身麻酔を必要とする大手術
• 初回研究薬投与前6カ月以内の出血性疾患、血栓性疾患、または抗凝固薬（ワルファリンなど）または同様の薬剤の使用で治療的INRモニタリングを必要とする状態
• 同種幹細胞移植または臓器移植の既往
• 初回研究薬投与前28日以内の生ワクチン接種。注記：季節性インフルエンザワクチン（不活化ワクチンに広く分類される）は許可される。不活化COVID-19ワクチンは許可される。mRNA COVID-19ワクチンは許可されない。経鼻インフルエンザワクチンは生ワクチンであり許可されない
• 他の臨床試験への同時参加（観察（非介入）研究である場合、または参加者が介入研究の追跡期間にある場合を除く）
• 錠剤の嚥下不能または胃腸機能に重大な影響を与える疾患
• 妊娠中または授乳中の女性
• 研究者が不適格と判断するその他の状態

• 局所進行直腸がんコホート：

  1. 直腸がんに対する事前治療、または既存または潜在的な遠隔転移の臨床的または画像的証拠
  2. 腸閉塞、出血を伴う胃腸穿孔、既往の腹腔内膿瘍、または最近（3カ月以内）の胃腸穿孔、腹腔内膿瘍、または腸閉塞の臨床的または画像的証拠。または穿孔または出血の高リスクを示す研究者評価
  3. 研究者により初期切除不能または手術耐容不能と評価された場合
  4. 研究者により放射線療法に不適と評価される要因を有する患者
  5. 患者が2つ以上の同時大腸がん病変を有する
  6. 患者がMRI検査の禁忌を有する

• 局所進行胃/胃食道接合部がんコホート：

  1. 胃/胃食道接合部がんに対する事前治療、または既存または潜在的な遠隔転移の臨床的/画像的証拠
  2. 腸閉塞、胃腸穿孔、または出血の臨床的または画像的証拠。既往の腹腔内膿瘍。または最近（3カ月以内）の胃腸穿孔、腹腔内膿瘍、または腸閉塞。または穿孔または出血の高リスクを示す研究者評価
  3. 研究者により初期手術不能と評価された場合、または患者が手術に耐容できない場合

• 進行大腸がんコホート：

  1. ミスマッチ修復遺伝子欠損（dMMR）または高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を示す事前の組織病理学的または血液学的ctDNA検査を有する患者
  2. 活動性髄膜疾患または制御不能な脳転移の存在。事前治療済みの脳転移患者は、画像で安定性が示され、少なくとも4週間進行がないことが繰り返し画像で確認された場合、対象となり得る（注記：繰り返し画像は研究スクリーニング期間中に実施されなければならない）