Fase II kurvundersøgelse: Zanidatamab plus Tislelizumab i HER2-positive GI-tumorer (UNION-HER2-BASKET)

Inklusionskriterier:

• Klinisk diagnose af mavekræft og tyktarmskræft
• Alder 18 til 75 år:
• I stand til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring og forstå og overholde kravene og evalueringsplanen for denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1
• HER2-positiv: Immunohistokemi (IHC) 3+ eller IHC 2+ med FISH+ eller NGS-testning for høj ekspression

• Lokalt fremskreden endetarmskræft kohorte:

  1. Histopatologisk bekræftet endetarmsadenokarcinom
  2. Svulstvæv bekræftet ved immunohistokemi (IHC) som pMMR (høj ekspression af MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 proteiner), eller bekræftet ved PCR eller NGS som MSI-L eller MSS
  3. Svulstens nedre margin ≤10 cm fra analranden bekræftet ved koloskopi, digital rektalundersøgelse eller MRI
  4. Klinisk stadium cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (TNM-stadieinddeling ifølge UICC/AJCC 8. udgave; T og N stadier vurderet ved MRI)
  5. Patienter med en eller flere risikofaktorer identificeret ved MRI-vurdering: T4, svulstinvolvering af mesorektal fascie (høj MRF-ekspression), ekstramural vaskulær invasion (høj EMVI-ekspression), ≥4 regionale lymfeknudemetastaser (cN2), høj lateral lymfeknude-ekspression, eller svulstmargin ≤5 cm fra analranden med stærk organbevarelsesintention
  6. Ingen tidligere antikræftbehandling for endetarmskræft (herunder kirurgi, stråleterapi, kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi osv.; udelukker traditionel kinesisk medicin/formuleret kinesisk medicinbehandling)

• Lokalt Fremskreden Mave/Gastroøsofageal Overgangskræft Kohorte:

  1. Histopatologisk bekræftet adenokarcinom i maven eller gastroøsofageal overgang
  2. Klinisk stadium III-IVa (dvs. TNM-stadieinddeling T3~4aN+M0 eller T4bNanyM0, henvis til UICC/AJCC 8. udgave)
  3. Ingen tidligere antikræftbehandling for mave- eller gastroøsofagealt overgangsadenokarcinom (herunder kirurgi, stråleterapi, kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi osv.; udelukker traditionel kinesisk medicin/kinesisk patentmedicinbehandling)

• Fremskreden tyktarmskræft kohorte:

  1. Histopatologisk bekræftet fremskreden tyktarmskræft
  2. Tidligere systemisk antikræftbehandling for metastatisk tyktarmskræft med dokumenteret fiasko, inklusive fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan, cetuximab eller bevacizumab (undtagen kontraindikationer). Tidligere anti-HER2-terapi tilladt
  3. Mindst én målelig læsion defineret ifølge RECIST 1.1
  4. Forventet overlevelse > 3 måneder

• God organfunktion inden for ≤7 dage før første undersøgelsesmedicinadministration, påvist ved følgende laboratorieværdier:

  1. Ingen blod- eller blodpladetransfusioner eller vækstfaktorstøtterapi inden for ≤14 dage før blodprøveindsamling under screeningsperioden, og skal opfylde:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Blodpladetal ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hæmoglobin ≥ 90 g/L
  5. Serumkreatinin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN)
  6. AST og ALT ≤ 2,5 gange ULN (≤ 5 gange ULN for patienter med levermetastaser)
  7. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 gange ULN (≤ 3 gange ULN for patienter med levermetastaser)
  8. International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 eller Prothrombin Tid ≤ 1,5 gange ULN
  9. Aktiveret partial tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 gange ULN
  10. Serumalbumin ≥ 30 g/L
• Kvindelige forsøgspersoner med barnalder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis og skal være villige til at bruge højeffektiv prævention under forsøget og i 120 dage efter sidste dosis. Mandlige forsøgspersoner med partnere i barnalder skal være kirurgisk steriliseret eller acceptere at bruge højeffektiv prævention under forsøget og i 120 dage efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner med nogen af følgende betingelser er ikke berettigede til inklusion i denne undersøgelse:

• Historie om eller samtidige andre maligniteter, undtagen basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekarcinom i huden eller carcinoma in situ, forudsat komplet remission blev opnået mindst 5 år før screening og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventet under undersøgelsesperioden.

• Nogen af følgende kardiovaskulære kriterier:

  1. Hjertebrystsmerter forekommet ≤28 dage før første undersøgelsesmedicinadministration, defineret som moderate smerter der begrænser daglige aktiviteter eller motion
  2. Symptomatisk lungeemboli inden for ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin
  3. Historie om akut myokardieinfarkt inden for ≤6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
  4. Historie om nogen New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt inden for ≤6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
  5. Nogen ventrikulær arytmi-hændelse af sværhedsgrad ≥ grad 2 inden for ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicinen
  6. Historie om nogen cerebrovaskulær ulykke inden for ≤6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicinen
  7. Korrigeret QT-interval (QTc) (korrigeret ved hjælp af Fridericias formel) ≥ 470 msek for kvinder eller ≥ 450 msek for mænd

  i) Bemærk: Hvis nogen patients indledende EKG viser et QTc-interval > 450 msek (mand) eller > 470 msek (kvinde), vil en opfølgende EKG blive udført for at verificere resultatet h) Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤50% som vurderet ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO). Opfølgende vurdering skal bruge samme modalitet som baselinevurderingen

• Nogen synkope eller krampeanfald forekommet ≤28 dage før første undersøgelsesmedicinadministration.
• Aktiv autoimmun sygdom der kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 år.
• Kendt historie af human immundefekt virus (HIV) infektion
• Ubehandlet kronisk hepatitis B eller kroniske hepatitis B virus (HBV) bærere (HBV DNA > 500 IU/mL) eller aktive HCV bærere med påviselig HCV RNA; Bemærk: Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere og behandlede, stabile hepatitis B patienter (HBV DNA < 500 IU/mL) er berettigede til inddrage
• Historie af interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumoni eller ukontrollerede lungeforhold, inklusive lungefibrose, akut lunge sygdom, etc.
• Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (inklusive tuberkulose) der kræver systemisk antibakteriel, antimykotisk eller antiviral terapi inden for 14 dage før første undersøgelsesmedicindosis. Bemærk: Antiviral terapi er tilladt for patienter med viral hepatitis.
• Nogen tilstand der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller ækvivalent >10 mg/dag) eller andre immundæmpende midler inden for ≤14 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Overfølsomhed over for ethvert komponent af tislelizumab, zanidatamab, capecitabine, S-1, oxaliplatin, eller ethvert komponent af beholderen
• Nogen større kirurgi der kræver generel anæstesi inden for ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Blødning, trombotiske lidelser, eller brug af antikoagulantia (f.eks. warfarin) eller lignende midler der kræver terapeutisk INR-overvågning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Historie om allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation
• Levende vaccineadministration inden for ≤28 dage før første undersøgelsesmedicindosis. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner, bredt klassificeret som inaktiverede vacciner, er tilladt. Inaktiverede COVID-19 vacciner er tilladt. mRNA COVID-19 vacciner er ikke tilladt. Intranasale influenzavacciner er levende vacciner og er ikke tilladt.
• Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationsstudie (ikke-interventionelt) eller deltageren er i opfølgningsperioden af et interventionelt studie
• Uduelighed til at sluge tabletter eller sygdomme der signifikant påvirker gastrointestinal funktion
• Gravide eller ammende kvinder
• Andre forhold anset som uegnede af undersøgeren.

• Lokalt Fremskreden Endetarmskræft Kohorte:

  1. Tidligere behandling for endetarmskræft, eller klinisk eller billeddannende evidens for eksisterende eller potentiel fjernmetastase
  2. Klinisk eller billeddannende evidens for tarmobstruktion, gastrointestinal perforation med blødning, tidligere abdominal absces, eller nylig (inden for 3 måneder) forekomst af gastrointestinal perforation, abdominal absces eller tarmobstruktion; eller undersøger vurdering der indikerer høj risiko for perforation eller blødning
  3. Vurderet af undersøgeren som initialt uoperabel eller ude af stand til at tolerere kirurgi
  4. Patient vurderet af undersøgeren som havende faktorer der gør dem uegnede til stråleterapi
  5. Patienten har ≥2 samtidige tyktarmskræftlæsioner
  6. Patient har kontraindikationer for MRI-undersøgelse

• Lokalt Fremskreden Mave/Gastroøsofageal Overgangskræft Kohorte:

  1. Tidligere behandling for mave/gastroøsofageal overgangskræft, eller klinisk/billeddannende evidens for eksisterende eller potentiel fjernmetastase
  2. Klinisk eller billeddannende evidens for tarmobstruktion, gastrointestinal perforation eller blødning; tidligere abdominal absces; eller nylig (inden for 3 måneder) gastrointestinal perforation, abdominal absces eller tarmobstruktion; eller undersøger vurdering der indikerer høj risiko for perforation eller blødning
  3. Initial inoperabilitet som vurderet af undersøgeren, eller patientens manglende evne til at tolerere kirurgi

• Fremskreden tyktarmskræft kohorte:

  1. Patienter med nogen tidligere histopatologisk eller hematologisk ctDNA-testning der demonstrerer mismatch repair gen defekt (dMMR) eller mikrosatellit instabilitet (MSI-H)
  2. Tilstedeværelse af aktiv leptomeningeal sygdom eller ukontrollerede hjerne metastaser. Patienter med tidligere behandlede hjerne metastaser kan være berettigede hvis billeddannelse viser stabilitet, bekræftet af gentagen billeddannelse der demonstrerer ingen progression i mindst 4 uger (Bemærk: gentagen billeddannelse skal forekomme under undersøgelsens screeningsperiode).