Estudo de Cesto de Fase II: Zanidatamab Mais Tislelizumab em Tumores GI HER2-Positivos (UNION-HER2-BASKET)

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico clínico de cancro gástrico e cancro colorretal
• Idade entre 18 e 75 anos:
• Capaz de assinar um formulário de consentimento informado por escrito e compreender e cumprir os requisitos e calendário de avaliação deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-Positivo: Imunohistoquímica (IHC) 3+ ou IHC 2+ com FISH+ ou teste NGS para expressão elevada

• Cohorte de cancro do reto localmente avançado:

  1. Adenocarcinoma retal confirmado histopatologicamente
  2. Tecido tumoral confirmado por imunohistoquímica (IHC) como pMMR (expressão elevada das proteínas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), ou confirmado por PCR ou NGS como MSI-L ou MSS
  3. Margem inferior do tumor ≤10 cm da margem anal confirmada por colonoscopia, exame retal digital ou ressonância magnética
  4. Estádio clínico cT3-4N0M0/cTqualquerN+M0 (estadiamento TNM segundo UICC/AJCC 8.ª edição; estádios T e N avaliados por ressonância magnética)
  5. Pacientes com um ou mais fatores de risco identificados por avaliação por ressonância magnética: T4, envolvimento tumoral da fáscia mesorretal (expressão elevada de MRF), invasão vascular extramural (expressão elevada de EMVI), ≥4 metástases linfonodais regionais (cN2), expressão elevada de linfonodos laterais, ou margem tumoral ≤5 cm da margem anal com forte intenção de preservação do órgão
  6. Sem terapia antitumoral prévia para cancro do reto (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, etc.; exclui tratamento com medicina tradicional chinesa/medicina chinesa formulada)

• Cohorte de Cancro Gástrico/da Junção Gastroesofágica Localmente Avançado:

  1. Adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica confirmado histopatologicamente
  2. Estádio clínico III-IVa (ou seja, estadiamento TNM T3~4aN+M0 ou T4bNqualquerM0, consulte UICC/AJCC 8.ª edição)
  3. Sem terapia antitumoral prévia para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, etc.; exclui tratamento com medicina tradicional chinesa/medicina chinesa patenteada)

• Cohorte de cancro colorretal avançado:

  1. Cancro colorretal avançado confirmado histopatologicamente
  2. Terapia sistémica anticancerígena prévia para cancro colorretal metastático com falha documentada, incluindo fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, cetuximab ou bevacizumabe (excluindo contraindicações). Terapia anti-HER2 prévia permitida
  3. Pelo menos uma lesão mensurável definida de acordo com RECIST 1.1
  4. Sobrevivência esperada > 3 meses

• Boa função orgânica dentro de ≤7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, conforme demonstrado pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Sem transfusões de sangue ou plaquetas ou terapia de suporte com fatores de crescimento dentro de ≤14 dias antes da recolha da amostra de sangue durante o período de rastreio, e deve cumprir:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hemoglobina ≥ 90 g/L
  5. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
  6. AST e ALT ≤ 2,5 vezes ULN (≤ 5 vezes ULN para pacientes com metástases hepáticas)
  7. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 vezes ULN (≤ 3 vezes ULN para pacientes com metástases hepáticas)
  8. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 ou Tempo de Protrombina ≤ 1,5 vezes ULN
  9. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes ULN
  10. Albumina sérica ≥ 30 g/L
• As mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose e devem estar dispostas a usar contraceção altamente eficaz durante o ensaio e durante 120 dias após a última dose. Os homens com parceiras em idade fértil devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o ensaio e durante 120 dias após a última dose.

Critérios de Exclusão:

Os sujeitos com qualquer uma das seguintes condições não são elegíveis para inclusão neste estudo:

• História de ou outros cancros concomitantes, exceto carcinoma basocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ, desde que a remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 5 anos antes do rastreio e nenhum tratamento adicional seja necessário ou antecipado durante o período do estudo.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares:

  1. Dor torácica cardíaca ocorrendo ≤28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, definida como dor moderada limitando atividades diárias ou exercício
  2. Embolia pulmonar sintomática dentro de ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
  3. História de qualquer enfarte agudo do miocárdio dentro de ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
  4. História de qualquer insuficiência cardíaca da Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
  5. Qualquer evento de arritmia ventricular de gravidade ≥ Grau 2 dentro de ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
  6. História de qualquer acidente vascular cerebral dentro de ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
  7. Intervalo QT corrigido (QTc) (corrigido usando a fórmula de Fridericia) ≥ 470 msec em mulheres ou ≥ 450 msec em homens

  i) Nota: Se o ECG inicial de qualquer paciente mostrar um intervalo QTc > 450 msec (homem) ou > 470 msec (mulher), será realizado um ECG de acompanhamento para verificar o resultado h) Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≤50% avaliada por cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECHO). A avaliação de acompanhamento deve usar a mesma modalidade que a avaliação basal

• Qualquer síncope ou convulsão ocorrendo ≤28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Doença autoimune ativa requerendo tratamento sistémico nos últimos 2 anos.
• História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH)
• Hepatite B crónica não tratada ou portadores crónicos do vírus da hepatite B (HBV) (HBV DNA > 500 UI/mL) ou portadores ativos de HCV com RNA de HCV detetável; Nota: Portadores inativos do antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e pacientes com hepatite B tratados e estáveis (HBV DNA < 500 UI/mL) são elegíveis para inscrição
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infeciosa ou condições pulmonares não controladas, incluindo fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc.
• Infeções crónicas ou ativas graves (incluindo tuberculose) requerendo terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistémica dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: A terapia antiviral é permitida para pacientes com hepatite viral.
• Qualquer condição requerendo tratamento sistémico com corticosteroides (prednisona ou equivalente >10 mg/dia) ou outros agentes imunossupressores dentro de ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Hipersensibilidade a qualquer componente de tislelizumab, zanidatamab, capecitabina, S-1, oxaliplatina, ou qualquer componente do recipiente
• Qualquer cirurgia maior requerendo anestesia geral dentro de ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Distúrbios hemorrágicos, trombóticos ou uso de anticoagulantes (por exemplo, varfarina) ou agentes similares requerendo monitorização terapêutica do INR dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de transplante alogénico de células estaminais ou transplante de órgãos
• Administração de vacina viva dentro de ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Vacinas sazonais contra a gripe, amplamente classificadas como vacinas inativadas, são permitidas. Vacinas COVID-19 inativadas são permitidas. Vacinas COVID-19 de mRNA não são permitidas. Vacinas intranasais contra a gripe são vacinas vivas e não são permitidas.
• Participação concomitante noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional (não intervencionista) ou o participante esteja no período de acompanhamento de um estudo intervencionista
• Incapacidade de engolir comprimidos ou doenças afetando significativamente a função gastrointestinal
• Mulheres grávidas ou a amamentar
• Outras condições consideradas inelegíveis pelo investigador.

• Cohorte de Cancro do Reto Localmente Avançado:

  1. Tratamento prévio para cancro do reto, ou evidência clínica ou de imagem de metástase distante existente ou potencial
  2. Evidência clínica ou de imagem de obstrução intestinal, perfuração gastrointestinal com hemorragia, abcesso abdominal prévio, ou ocorrência recente (dentro de 3 meses) de perfuração gastrointestinal, abcesso abdominal ou obstrução intestinal; ou avaliação do investigador indicando alto risco de perfuração ou hemorragia
  3. Avaliado pelo investigador como inicialmente irressecável ou incapaz de tolerar cirurgia
  4. Paciente avaliado pelo investigador como tendo fatores que os tornam inadequados para radioterapia
  5. O paciente tem ≥2 lesões de cancro colorretal concomitantes
  6. Paciente tem contraindicações para exame de ressonância magnética

• Cohorte de Cancro Gástrico/da Junção Gastroesofágica Localmente Avançado:

  1. Tratamento prévio para cancro gástrico/da junção gastroesofágica, ou evidência clínica/de imagem de metástase distante existente ou potencial
  2. Evidência clínica ou de imagem de obstrução intestinal, perfuração gastrointestinal ou hemorragia; abcesso abdominal prévio; ou perfuração gastrointestinal recente (dentro de 3 meses), abcesso abdominal ou obstrução intestinal; ou avaliação do investigador indicando alto risco de perfuração ou hemorragia
  3. Inoperabilidade inicial conforme avaliado pelo investigador, ou incapacidade do paciente de tolerar cirurgia

• Cohorte de cancro colorretal avançado:

  1. Pacientes com qualquer teste histopatológico ou hematológico de ctDNA prévio demonstrando deficiência do gene de reparo de incompatibilidades (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI-H)
  2. Presença de doença leptomeníngea ativa ou metástases cerebrais não controladas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser elegíveis se a imagem mostrar estabilidade, confirmada por imagem repetida demonstrando nenhuma progressão por pelo menos 4 semanas (Nota: a imagem repetida deve ocorrer durante o período de rastreio do estudo).