Phase-II-Basket-Studie: Zanidatamab plus Tislelizumab bei HER2-positiven GI-Tumoren (UNION-HER2-BASKET)

Einschlusskriterien:

• Klinische Diagnose von Magenkrebs und kolorektalem Karzinom
• Alter von 18 bis 75 Jahren:
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die Anforderungen und den Bewertungsplan dieser Studie zu verstehen und einzuhalten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤ 1
• HER2-positiv: Immunhistochemie (IHC) 3+ oder IHC 2+ mit FISH+ oder NGS-Testung auf hohe Expression

• Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom:

  1. Histopathologisch bestätigtes Rektumadenokarzinom
  2. Tumorgewebe durch Immunhistochemie (IHC) als pMMR (hohe Expression von MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 Proteinen) bestätigt oder durch PCR oder NGS als MSI-L oder MSS bestätigt
  3. Tumorunterrand ≤10 cm vom Analkanal durch Koloskopie, digitale rektale Untersuchung oder MRT bestätigt
  4. Klinisches Stadium cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (TNM-Stadieneinteilung nach UICC/AJCC 8. Auflage; T- und N-Stadien durch MRT beurteilt)
  5. Patienten mit einem oder mehreren Risikofaktoren, die durch MRT-Beurteilung identifiziert wurden: T4, Tumorbeteiligung der mesorektalen Faszie (hohe MRF-Expression), extramurale Gefäßinvasion (hohe EMVI-Expression), ≥4 regionale Lymphknotenmetastasen (cN2), hohe laterale Lymphknotenexpression oder Tumormarge ≤5 cm vom Analkanal mit starker Organerhaltungsabsicht
  6. Keine vorherige Antitumortherapie für Rektumkarzinom (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie etc.; ausgenommen Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin/formulierter chinesischer Medizin)

• Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Magen-/gastroösophagealem Übergangskarzinom:

  1. Histopathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs
  2. Klinisches Stadium III-IVa (d.h. TNM-Stadieneinteilung T3~4aN+M0 oder T4bNanyM0, siehe UICC/AJCC 8. Auflage)
  3. Keine vorherige Antitumortherapie für Magen- oder gastroösophageales Übergangsadenokarzinom (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie etc.; ausgenommen Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin/chinesischer Arzneimittel)

• Kohorte mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

  1. Histopathologisch bestätigtes fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
  2. Frühere systemische Antitumortherapie für metastasiertes kolorektales Karzinom mit dokumentiertem Versagen, einschließlich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan, Cetuximab oder Bevacizumab (ausgenommen Kontraindikationen). Vorherige Anti-HER2-Therapie erlaubt
  3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 definiert
  4. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate

• Gute Organfunktion innerhalb von ≤7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe, nachgewiesen durch folgende Laborwerte:

  1. Keine Blut- oder Thrombozytentransfusionen oder Wachstumsfaktor-Unterstützungstherapie innerhalb von ≤14 Tagen vor der Blutprobenentnahme während des Screening-Zeitraums, und muss erfüllen:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hämoglobin ≥ 90 g/L
  5. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN)
  6. AST und ALT ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
  7. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN (≤ 3-fache ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
  8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit ≤ 1,5-fache ULN
  9. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fache ULN
  10. Serumalbumin ≥ 30 g/L
• Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden wollen. Männliche Probanden mit Partnern mit gebärfähigem Potenzial müssen chirurgisch sterilisiert sein oder zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Zustände sind für den Einschluss in diese Studie nicht geeignet:

• Anamnese oder gleichzeitiges Auftreten anderer Malignome, außer Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, sofern mindestens 5 Jahre vor dem Screening vollständige Remission erreicht wurde und während des Studienzeitraums keine zusätzliche Behandlung erforderlich oder zu erwarten ist.

• Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien:

  1. Herzbedingte Brustschmerzen, die ≤28 Tage vor der ersten Studienmedikamentengabe auftraten, definiert als mäßige Schmerzen, die tägliche Aktivitäten oder Bewegung einschränken
  2. Symptomatische Lungenembolie innerhalb von ≤28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  3. Anamnese eines akuten Myokardinfarkts innerhalb von ≤6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  4. Anamnese einer Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV innerhalb von ≤6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  5. Jedes ventrikuläre Arrhythmie-Ereignis mit Schweregrad ≥ Grad 2 innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  6. Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls innerhalb von ≤6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  7. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) (korrigiert mit Fridericia-Formel) ≥ 470 msec bei Frauen oder ≥ 450 msec bei Männern

  i) Hinweis: Wenn das initiale EKG eines Patienten ein QTc-Intervall > 450 msec (männlich) oder > 470 msec (weiblich) zeigt, wird ein Folge-EKG durchgeführt, um das Ergebnis zu überprüfen h) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %, beurteilt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiographie (ECHO). Folgebeurteilung muss dieselbe Modalität wie die Baseline-Beurteilung verwenden

• Jede Synkope oder Krampfanfall, die ≤28 Tage vor der ersten Studienmedikamentengabe auftrat.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte.
• Bekannte Anamnese einer Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion
• Unbehandelte chronische Hepatitis B oder chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Träger (HBV-DNA > 500 IE/mL) oder aktive HCV-Träger mit nachweisbarer HCV-RNA; Hinweis: Inaktive Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Träger und behandelte, stabile Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA < 500 IE/mL) sind für die Einschreibung geeignet
• Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, nicht-infektiöser Pneumonie oder unkontrollierten pulmonalen Zuständen, einschließlich Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung etc.
• Schwere chronische oder aktive Infektionen (einschließlich Tuberkulose), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern. Hinweis: Antivirale Therapie ist für Patienten mit viraler Hepatitis erlaubt.
• Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (Prednison oder Äquivalent >10 mg/Tag) oder anderen immunsuppressiven Mitteln innerhalb von ≤14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erforderte
• Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von Tislelizumab, Zanidatamab, Capecitabin, S-1, Oxaliplatin oder eine Komponente des Behälters
• Jede größere Operation, die eine Vollnarkose erforderte, innerhalb von ≤28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Blutungs-, thrombotische Störungen oder Verwendung von Antikoagulantien (z.B. Warfarin) oder ähnlichen Mitteln, die eine therapeutische INR-Überwachung erforderten, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Anamnese einer allogenen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von ≤28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe, breit als inaktivierte Impfstoffe klassifiziert, sind erlaubt. Inaktivierte COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt. mRNA-COVID-19-Impfstoffe sind nicht erlaubt. Intranasale Influenza-Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und sind nicht erlaubt.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder der Teilnehmer befindet sich in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, oder Krankheiten, die die gastrointestinale Funktion erheblich beeinträchtigen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Andere Zustände, die vom Prüfer als nicht geeignet erachtet werden.

• Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom:

  1. Vorherige Behandlung für Rektumkarzinom oder klinischer oder bildgebender Nachweis von bestehenden oder potenziellen Fernmetastasen
  2. Klinischer oder bildgebender Nachweis von Darmobstruktion, gastrointestinaler Perforation mit Blutung, früherem abdominalem Abszess oder kürzlichem (innerhalb von 3 Monaten) Auftreten von gastrointestinaler Perforation, abdominalem Abszess oder Darmobstruktion; oder Prüferbeurteilung, die auf hohes Perforations- oder Blutungsrisiko hinweist
  3. Vom Prüfer als initial nicht resektabel oder nicht in der Lage, eine Operation zu tolerieren, beurteilt
  4. Patient vom Prüfer als mit Faktoren beurteilt, die sie für eine Strahlentherapie ungeeignet machen
  5. Der Patient hat ≥2 gleichzeitige kolorektale Krebsläsionen
  6. Patient hat Kontraindikationen für MRT-Untersuchung

• Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Magen-/gastroösophagealem Übergangskarzinom:

  1. Vorherige Behandlung für Magen-/gastroösophageales Übergangskarzinom oder klinischer/bildgebender Nachweis von bestehenden oder potenziellen Fernmetastasen
  2. Klinischer oder bildgebender Nachweis von Darmobstruktion, gastrointestinaler Perforation oder Blutung; früherer abdominaler Abszess; oder kürzliches (innerhalb von 3 Monaten) Auftreten von gastrointestinaler Perforation, abdominalem Abszess oder Darmobstruktion; oder Prüferbeurteilung, die auf hohes Perforations- oder Blutungsrisiko hinweist
  3. Initiale Inoperabilität, wie vom Prüfer beurteilt, oder Unfähigkeit des Patienten, eine Operation zu tolerieren

• Kohorte mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

  1. Patienten mit jeglicher vorherigen histopathologischen oder hämatologischen ctDNA-Testung, die Mismatch-Reparatur-Gendefizienz (dMMR) oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) demonstriert
  2. Vorhandensein von aktiver leptomeningealer Erkrankung oder unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können geeignet sein, wenn die Bildgebung Stabilität zeigt, bestätigt durch wiederholte Bildgebung, die keinen Progress für mindestens 4 Wochen demonstriert (Hinweis: Wiederholte Bildgebung muss während des Studien-Screening-Zeitraums erfolgen).