Faza II badania koszykowego: Zanidatamab plus Tislelizumab w HER2-dodatnich nowotworach przewodu pokarmowego (UNION-HER2-BASKET)

Kryteria włączenia:

• Kliniczne rozpoznanie raka żołądka i raka jelita grubego
• Wiek od 18 do 75 lat:
• Zdolność do podpisania pisemnej świadomej zgody oraz zrozumienia i przestrzegania wymagań i harmonogramu oceny tego badania
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-dodatni: Immunohistochemia (IHC) 3+ lub IHC 2+ z FISH+ lub badanie NGS wykazujące wysoką ekspresję

• Kohorta miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy:

  1. Histopatologicznie potwierdzony gruczolakorak odbytnicy
  2. Tkanka nowotworowa potwierdzona immunohistochemicznie (IHC) jako pMMR (wysoka ekspresja białek MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) lub potwierdzona metodą PCR lub NGS jako MSI-L lub MSS
  3. Dolna granica guza ≤10 cm od brzegu odbytu potwierdzona kolonoskopią, badaniem per rectum lub MRI
  4. Stadium kliniczne cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (stadium TNM według UICC/AJCC 8. wydania; stadia T i N oceniane za pomocą MRI)
  5. Pacjenci z jednym lub więcej czynnikami ryzyka zidentyfikowanymi w ocenie MRI: T4, zajęcie powięzi odbytniczej przez guz (wysoka ekspresja MRF), pozastrunkowa inwazja naczyniowa (wysoka ekspresja EMVI), ≥4 przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych (cN2), wysoka ekspresja bocznych węzłów chłonnych lub brzeg guza ≤5 cm od brzegu odbytu z silnym zamiarem zachowania narządu
  6. Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego raka odbytnicy (w tym chirurgii, radioterapii, chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii itp.; wyklucza leczenie tradycyjną medycyną chińską/lekiem chińskim)

• Kohorta miejscowo zaawansowanego raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego:

  1. Histopatologicznie potwierdzony gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego
  2. Stadium kliniczne III-IVa (tj. stadium TNM T3~4aN+M0 lub T4bNanyM0, według UICC/AJCC 8. wydania)
  3. Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (w tym chirurgii, radioterapii, chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii itp.; wyklucza leczenie tradycyjną medycyną chińską/lekiem chińskim)

• Kohorta zaawansowanego raka jelita grubego:

  1. Histopatologicznie potwierdzony zaawansowany rak jelita grubego
  2. Wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe przerzutowego raka jelita grubego z udokumentowaną nieskutecznością, w tym fluoropirymidyna, oksaliplatyna, irynotekan, cetuksymab lub bewacizumab (z wyłączeniem przeciwwskazań). Dopuszczalna wcześniejsza terapia anty-HER2
  3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana zgodnie z RECIST 1.1
  4. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesięcy

• Dobra funkcja narządów w ciągu ≤7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, wykazana następującymi wartościami laboratoryjnymi:

  1. Brak transfuzji krwi lub płytek krwi lub terapii wspomagającej czynnikami wzrostu w ciągu ≤14 dni przed pobraniem próbki krwi w okresie badań przesiewowych i musi spełniać:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hemoglobina ≥ 90 g/L
  5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  6. AST i ALT ≤ 2,5-krotność GGN (≤ 5-krotność GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  7. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN (≤ 3-krotność GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy ≤ 1,5-krotność GGN
  9. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5-krotność GGN
  10. Albumina w surowicy ≥ 30 g/L
• Kobiece osoby badane w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką i muszą być skłonne stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 120 dni po ostatniej dawce. Męskie osoby badane z partnerkami w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie wysterylizowane lub zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 120 dni po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia:

Osoby z którymkolwiek z poniższych stanów nie kwalifikują się do włączenia do tego badania:

• Wywiad lub współwystępowanie innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ, pod warunkiem osiągnięcia całkowitej remisji co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym i brak konieczności lub przewidywania dodatkowego leczenia w trakcie badania.

• Którekolwiek z następujących kryteriów sercowo-naczyniowych:

  1. Ból w klatce piersiowej o charakterze sercowym występujący ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, zdefiniowany jako umiarkowany ból ograniczający codzienne czynności lub ćwiczenia
  2. Objawowa zatorowość płucna w ciągu ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
  3. Wywiad z jakimkolwiek ostrym zawałem mięśnia sercowego w ciągu ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
  4. Wywiad z jakąkolwiek niewydolnością serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA) w ciągu ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
  5. Jakiekolwiek zdarzenie arytmii komorowej o ciężkości ≥ stopnia 2 w ciągu ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
  6. Wywiad z jakimkolwiek udarem mózgu w ciągu ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
  7. Skorygowany odstęp QT (QTc) (skorygowany za pomocą wzoru Fridericii) ≥ 470 ms u kobiet lub ≥ 450 ms u mężczyzn

  i) Uwaga: Jeśli początkowy EKG jakiegokolwiek pacjenta wykazuje odstęp QTc > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety), zostanie wykonane kontrolne EKG w celu weryfikacji wyniku h) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤50% oceniona za pomocą skanu wielozastawkowego (MUGA) lub echokardiografii (ECHO). Kontrolna ocena musi wykorzystywać tę samą metodę co ocena wyjściowa

• Jakiekolwiek omdlenie lub napad padaczkowy występujący ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.
• Znany wywiad z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
• Nieleczone przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub nosiciele przewlekłego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV > 500 IU/mL) lub aktywni nosiciele HCV z wykrywalnym RNA HCV; Uwaga: Nieaktywni nosiciele antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz leczeni, stabilni pacjenci z zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV < 500 IU/mL) kwalifikują się do rejestracji
• Wywiad z śródmiąższową chorobą płuc, nieinfekcyjnym zapaleniem płuc lub niekontrolowanymi schorzeniami płuc, w tym włóknieniem płuc, ostrą chorobą płuc itp.
• Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje (w tym gruźlica) wymagające systemowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. Uwaga: Terapia przeciwwirusowa jest dopuszczalna u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby.
• Jakikolwiek stan wymagający systemowego leczenia kortykosteroidami (prednizon lub ekwiwalent >10 mg/dzień) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
• Nadwrażliwość na jakikolwiek składnik tislelizumabu, zanidatamabu, kapecytabiny, S-1, oksaliplatyny lub jakikolwiek składnik opakowania
• Jakakolwiek poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego w ciągu ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
• Krwawienie, zaburzenia zakrzepowe lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna) lub podobnych środków wymagających monitorowania terapeutycznego INR w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego
• Wywiad z allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub przeszczepem narządu
• Podanie szczepionki żywej w ciągu ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. Uwaga: Sezonowe szczepionki przeciw grypie, ogólnie klasyfikowane jako szczepionki inaktywowane, są dopuszczalne. Inaktywowane szczepionki przeciw COVID-19 są dopuszczalne. Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 nie są dopuszczalne. Donosowe szczepionki przeciw grypie są szczepionkami żywymi i nie są dopuszczalne.
• Równoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub uczestnik znajduje się w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Niezdolność do połykania tabletek lub choroby znacząco wpływające na funkcję przewodu pokarmowego
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Inne stany uznane przez badacza za niekwalifikujące.

• Kohorta miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy:

  1. Wcześniejsze leczenie raka odbytnicy lub kliniczne lub obrazowe dowody istniejących lub potencjalnych odległych przerzutów
  2. Kliniczne lub obrazowe dowody niedrożności jelit, perforacji przewodu pokarmowego z krwawieniem, wcześniejszego ropnia brzusznego lub niedawnego (w ciągu 3 miesięcy) wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, ropnia brzusznego lub niedrożności jelit; lub ocena badacza wskazująca na wysokie ryzyko perforacji lub krwawienia
  3. Ocenione przez badacza jako początkowo nieresekcyjne lub niemożliwe do zniesienia operacji
  4. Pacjent oceniony przez badacza jako mający czynniki czyniące go nieodpowiednim do radioterapii
  5. Pacjent ma ≥2 współwystępujące zmiany raka jelita grubego
  6. Pacjent ma przeciwwskazania do badania MRI

• Kohorta miejscowo zaawansowanego raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego:

  1. Wcześniejsze leczenie raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego lub kliniczne/obrazowe dowody istniejących lub potencjalnych odległych przerzutów
  2. Kliniczne lub obrazowe dowody niedrożności jelit, perforacji przewodu pokarmowego lub krwawienia; wcześniejszy ropień brzuszny; lub niedawna (w ciągu 3 miesięcy) perforacja przewodu pokarmowego, ropień brzuszny lub niedrożność jelit; lub ocena badacza wskazująca na wysokie ryzyko perforacji lub krwawienia
  3. Początkowa nieoperacyjność oceniona przez badacza lub niemożność pacjenta do zniesienia operacji

• Kohorta zaawansowanego raka jelita grubego:

  1. Pacjenci z jakimikolwiek wcześniejszymi badaniami histopatologicznymi lub hematologicznymi ctDNA wykazującymi niedobór genu naprawy niezgodności (dMMR) lub niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H)
  2. Obecność aktywnej choroby opon mózgowych lub niekontrolowanych przerzutów do mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą być kwalifikowani, jeśli obrazowanie wykazuje stabilność, potwierdzoną powtórnym obrazowaniem wykazującym brak progresji przez co najmniej 4 tygodnie (Uwaga: powtórne obrazowanie musi nastąpić w okresie badań przesiewowych).