Étude de panier de phase II : Zanidatamab plus Tislelizumab dans les tumeurs gastro-intestinales HER2-positives (UNION-HER2-BASKET)

Critères d'inclusion :

• Diagnostic clinique de cancer gastrique et de cancer colorectal
• Âgé de 18 à 75 ans
• Capable de signer un formulaire de consentement éclairé écrit et de comprendre et respecter les exigences et le calendrier d'évaluation de cette étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-positif : Immunohistochimie (IHC) 3+ ou IHC 2+ avec FISH+ ou test NGS pour une expression élevée

• Cohorte de cancer rectal localement avancé :

  1. Adénocarcinome rectal confirmé par histopathologie
  2. Tissu tumoral confirmé par immunohistochimie (IHC) comme pMMR (expression élevée des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2), ou confirmé par PCR ou NGS comme MSI-L ou MSS
  3. Marge inférieure de la tumeur ≤ 10 cm de la marge anale confirmée par coloscopie, examen rectal numérique ou IRM
  4. Stade clinique cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (staging TNM selon UICC/AJCC 8e édition ; stades T et N évalués par IRM)
  5. Patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque identifiés par évaluation IRM : T4, implication tumorale du fascia mésorectal (expression élevée MRF), invasion vasculaire extramurale (expression élevée EMVI), ≥ 4 métastases ganglionnaires régionales (cN2), expression élevée des ganglions lymphatiques latéraux, ou marge tumorale ≤ 5 cm de la marge anale avec forte intention de préservation d'organe
  6. Aucun traitement antitumoral antérieur pour le cancer rectal (y compris chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, etc. ; exclut le traitement par médecine traditionnelle chinoise/médecine chinoise formulée)

• Cohorte de cancer gastrique/jonction gastro-œsophagienne localement avancé :

  1. Adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne confirmé par histopathologie
  2. Stade clinique III-IVa (c'est-à-dire staging TNM T3~4aN+M0 ou T4bNanyM0, référence UICC/AJCC 8e édition)
  3. Aucun traitement antitumoral antérieur pour l'adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (y compris chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, etc. ; exclut le traitement par médecine traditionnelle chinoise/médecine chinoise brevetée)

• Cohorte de cancer colorectal avancé :

  1. Cancer colorectal avancé confirmé par histopathologie
  2. Traitement systémique anticancéreux antérieur pour le cancer colorectal métastatique avec échec documenté, incluant fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, cétuximab ou bévacizumab (excluant les contre-indications). Thérapie anti-HER2 antérieure autorisée
  3. Au moins une lésion mesurable définie selon RECIST 1.1
  4. Survie attendue > 3 mois

• Bonne fonction organique dans les ≤ 7 jours avant la première administration du médicament de l'étude, démontrée par les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Aucune transfusion sanguine ou plaquettaire ni thérapie de soutien par facteur de croissance dans les ≤ 14 jours avant le prélèvement sanguin pendant la période de sélection, et doit satisfaire :
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hémoglobine ≥ 90 g/L
  5. Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN)
  6. AST et ALT ≤ 2,5 fois ULN (≤ 5 fois ULN pour les patients avec métastases hépatiques)
  7. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois ULN (≤ 3 fois ULN pour les patients avec métastases hépatiques)
  8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou Temps de prothrombine ≤ 1,5 fois ULN
  9. Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 fois ULN
  10. Albumine sérique ≥ 30 g/L
• Sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant la première dose et doivent être disposés à utiliser une contraception hautement efficace pendant l'essai et pendant 120 jours après la dernière dose. Sujets masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'essai et pendant 120 jours après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

Les sujets présentant l'une des conditions suivantes ne sont pas éligibles à l'inclusion dans cette étude :

• Antécédents ou autres tumeurs malignes concomitantes, sauf carcinome basocellulaire de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome épidermoïde cutané ou carcinome in situ, à condition qu'une rémission complète ait été obtenue au moins 5 ans avant le dépistage et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit requis ou anticipé pendant la période d'étude.

• L'un des critères cardiovasculaires suivants :

  1. Douleur thoracique cardiaque survenue ≤ 28 jours avant la première administration du médicament de l'étude, définie comme une douleur modérée limitant les activités quotidiennes ou l'exercice
  2. Embolie pulmonaire symptomatique dans les ≤ 28 jours avant la première dose du médicament de l'étude
  3. Antécédents d'infarctus aigu du myocarde dans les ≤ 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude
  4. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les ≤ 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude
  5. Tout événement d'arythmie ventriculaire de sévérité ≥ Grade 2 dans les ≤ 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude
  6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les ≤ 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude
  7. Intervalle QT corrigé (QTc) (corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) ≥ 470 msec chez les femmes ou ≥ 450 msec chez les hommes

  i) Note : Si l'ECG initial d'un patient montre un intervalle QTc > 450 msec (homme) ou > 470 msec (femme), un ECG de suivi sera effectué pour vérifier le résultat h) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % évaluée par scintigraphie à l'acquisition multi-portes (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO). L'évaluation de suivi doit utiliser la même modalité que l'évaluation de base

• Tout syncope ou crise survenu ≤ 28 jours avant la première administration du médicament de l'étude.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hépatite B chronique non traitée ou porteurs chroniques du virus de l'hépatite B (VHB) (ADN VHB > 500 UI/mL) ou porteurs actifs du VHC avec ARN VHC détectable ; Note : Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et les patients hépatite B traités et stables (ADN VHB < 500 UI/mL) sont éligibles à l'inclusion
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie non infectieuse ou de conditions pulmonaires non contrôlées, incluant fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, etc.
• Infections chroniques ou actives sévères (incluant tuberculose) nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique dans les 14 jours avant la première dose du médicament de l'étude. Note : Un traitement antiviral est autorisé pour les patients avec hépatite virale.
• Toute condition nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (prednisone ou équivalent > 10 mg/jour) ou autres agents immunosuppresseurs dans les ≤ 14 jours avant la première dose du médicament de l'étude
• Hypersensibilité à tout composant du tislelizumab, zanidatamab, capécitabine, S-1, oxaliplatine, ou tout composant du contenant
• Toute chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale dans les ≤ 28 jours avant la première dose du médicament de l'étude
• Troubles hémorragiques, thrombotiques ou utilisation d'anticoagulants (ex. warfarine) ou agents similaires nécessitant une surveillance thérapeutique de l'INR dans les 6 mois avant la première dose du médicament de l'étude
• Antécédents de transplantation de cellules souches allogéniques ou de transplantation d'organe
• Administration de vaccin vivant dans les ≤ 28 jours avant la première dose du médicament de l'étude. Note : Les vaccins antigrippaux saisonniers, classés comme vaccins inactivés, sont autorisés. Les vaccins COVID-19 inactivés sont autorisés. Les vaccins COVID-19 à ARNm ne sont pas autorisés. Les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.
• Participation concomitante à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle (non interventionnelle) ou si le participant est dans la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Incapacité à avaler des comprimés ou maladies affectant significativement la fonction gastro-intestinale
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Autres conditions jugées inéligibles par l'investigateur.

• Cohorte de cancer rectal localement avancé :

  1. Traitement antérieur pour cancer rectal, ou preuve clinique ou d'imagerie de métastase distante existante ou potentielle
  2. Preuve clinique ou d'imagerie d'obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale avec saignement, abcès abdominal antérieur, ou survenue récente (dans les 3 mois) de perforation gastro-intestinale, abcès abdominal ou obstruction intestinale ; ou évaluation de l'investigateur indiquant un risque élevé de perforation ou saignement
  3. Évalué par l'investigateur comme initialement non résécable ou incapable de tolérer la chirurgie
  4. Patient évalué par l'investigateur comme ayant des facteurs le rendant inadapté à la radiothérapie
  5. Le patient a ≥ 2 lésions simultanées de cancer colorectal
  6. Patient présente des contre-indications à l'examen IRM

• Cohorte de cancer gastrique/jonction gastro-œsophagienne localement avancé :

  1. Traitement antérieur pour cancer gastrique/jonction gastro-œsophagienne, ou preuve clinique/d'imagerie de métastase distante existante ou potentielle
  2. Preuve clinique ou d'imagerie d'obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale ou saignement ; abcès abdominal antérieur ; ou perforation gastro-intestinale récente (dans les 3 mois), abcès abdominal ou obstruction intestinale ; ou évaluation de l'investigateur indiquant un risque élevé de perforation ou saignement
  3. Inopérabilité initiale évaluée par l'investigateur, ou incapacité du patient à tolérer la chirurgie

• Cohorte de cancer colorectal avancé :

  1. Patients avec tout test histopathologique ou hématologique ctDNA antérieur démontrant un déficit du gène de réparation des mésappariements (dMMR) ou une instabilité microsatellitaire (MSI-H)
  2. Présence de maladie leptoméningée active ou métastases cérébrales non contrôlées. Les patients avec métastases cérébrales préalablement traitées peuvent être éligibles si l'imagerie montre une stabilité, confirmée par imagerie répétée démontrant aucune progression pendant au moins 4 semaines (Note : l'imagerie répétée doit avoir lieu pendant la période de dépistage de l'étude).