Ensayo de Cesta en Fase II: Zanidatamab más Tislelizumab en Tumores GI HER2-Positivos (UNION-HER2-BASKET)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico clínico de cáncer gástrico y cáncer colorrectal
• Edad de 18 a 75 años:
• Capaz de firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y comprender y cumplir con los requisitos y el calendario de evaluación de este estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-Positivo: Inmunohistoquímica (IHC) 3+ o IHC 2+ con FISH+ o prueba NGS para alta expresión

• Cohorte de cáncer de recto localmente avanzado:

  1. Adenocarcinoma de recto confirmado histopatológicamente
  2. Tejido tumoral confirmado por inmunohistoquímica (IHC) como pMMR (alta expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), o confirmado por PCR o NGS como MSI-L o MSS
  3. Margen inferior del tumor ≤10 cm del margen anal confirmado por colonoscopia, examen rectal digital o resonancia magnética
  4. Estadio clínico cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (estadificación TNM según UICC/AJCC 8ª edición; estadios T y N evaluados por resonancia magnética)
  5. Pacientes con uno o más factores de riesgo identificados por evaluación de resonancia magnética: T4, afectación tumoral de la fascia mesorrectal (alta expresión de MRF), invasión vascular extramural (alta expresión de EMVI), ≥4 metástasis ganglionares regionales (cN2), alta expresión de ganglios linfáticos laterales, o margen tumoral ≤5 cm del margen anal con fuerte intención de preservación de órgano
  6. Sin terapia antitumoral previa para cáncer de recto (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.; excluye tratamiento con medicina tradicional china/medicina china formulada)

• Cohorte de Cáncer Gástrico/Unión Gastroesofágica Localmente Avanzado:

  1. Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica confirmado histopatológicamente
  2. Estadio clínico III-IVa (es decir, estadificación TNM T3~4aN+M0 o T4bNanyM0, consulte UICC/AJCC 8ª edición)
  3. Sin terapia antitumoral previa para adenocarcinoma gástrico o de unión gastroesofágica (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.; excluye tratamiento con medicina tradicional china/medicina patentada china)

• Cohorte de cáncer colorrectal avanzado:

  1. Cáncer colorrectal avanzado confirmado histopatológicamente
  2. Terapia sistémica anticancerosa previa para cáncer colorrectal metastásico con fallo documentado, incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, cetuximab o bevacizumab (excluyendo contraindicaciones). Terapia anti-HER2 previa permitida
  3. Al menos una lesión medible definida según RECIST 1.1
  4. Supervivencia esperada > 3 meses

• Función orgánica buena dentro de ≤7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio, demostrada por los siguientes valores de laboratorio:

  1. Sin transfusiones de sangre o plaquetas o terapia de soporte con factores de crecimiento dentro de ≤14 días antes de la recolección de muestras de sangre durante el período de cribado, y debe cumplir:
  2. ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L
  3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hemoglobina ≥ 90 g/L
  5. Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (ULN)
  6. AST y ALT ≤ 2.5 veces ULN (≤ 5 veces ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
  7. Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 veces ULN (≤ 3 veces ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
  8. Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 o Tiempo de Protrombina ≤ 1.5 veces ULN
  9. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1.5 veces ULN
  10. Albúmina sérica ≥ 30 g/L
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis y deben estar dispuestas a usar anticoncepción altamente efectiva durante el ensayo y durante 120 días después de la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben estar esterilizados quirúrgicamente o aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante el ensayo y durante 120 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para la inclusión en este estudio:

• Antecedentes o concurrentes de otras neoplasias malignas, excepto carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, siempre que se haya logrado remisión completa al menos 5 años antes del cribado y no se requiera ni se anticipe tratamiento adicional durante el período de estudio.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

  1. Dolor torácico cardíaco que ocurre ≤28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio, definido como dolor moderado que limita las actividades diarias o el ejercicio
  2. Embolia pulmonar sintomática dentro de ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  3. Antecedentes de cualquier infarto agudo de miocardio dentro de ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  4. Antecedentes de cualquier insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  5. Cualquier evento de arritmia ventricular de gravedad ≥ Grado 2 dentro de ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  6. Antecedentes de cualquier accidente cerebrovascular dentro de ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  7. Intervalo QT corregido (QTc) (corregido usando la fórmula de Fridericia) ≥ 470 mseg en mujeres o ≥ 450 mseg en hombres

  i) Nota: Si el ECG inicial de cualquier paciente muestra un intervalo QTc > 450 mseg (hombre) o > 470 mseg (mujer), se realizará un ECG de seguimiento para verificar el resultado h) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≤50% evaluada por gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO). La evaluación de seguimiento debe usar la misma modalidad que la evaluación basal

• Cualquier síncope o convulsión que ocurra ≤28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B crónica no tratada o portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > 500 UI/mL) o portadores activos de VHC con ARN del VHC detectable; Nota: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB < 500 UI/mL) son elegibles para la inscripción
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o condiciones pulmonares no controladas, incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.
• Infecciones crónicas o activas graves (incluyendo tuberculosis) que requieran terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permite la terapia antiviral para pacientes con hepatitis viral.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (prednisona o equivalente >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores dentro de ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Hipersensibilidad a cualquier componente de tislelizumab, zanidatamab，capecitabina, S-1, oxaliplatino, o cualquier componente del contenedor
• Cualquier cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Trastornos hemorrágicos, trombóticos, o uso de anticoagulantes (p. ej., warfarina) o agentes similares que requieran monitorización terapéutica del INR dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de trasplante de células madre alogénico o trasplante de órganos
• Administración de vacunas vivas dentro de ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permiten las vacunas contra la influenza estacional, clasificadas ampliamente como vacunas inactivadas. Se permiten las vacunas COVID-19 inactivadas. No se permiten las vacunas COVID-19 de ARNm. Las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas y no están permitidas.
• Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional (no intervencional) o el participante esté en el período de seguimiento de un estudio intervencional
• Incapacidad para tragar tabletas o enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Otras condiciones consideradas no elegibles por el investigador.

• Cohorte de Cáncer de Recto Localmente Avanzado:

  1. Tratamiento previo para cáncer de recto, o evidencia clínica o por imágenes de metástasis distante existente o potencial
  2. Evidencia clínica o por imágenes de obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal con sangrado, absceso abdominal previo, o ocurrencia reciente (dentro de 3 meses) de perforación gastrointestinal, absceso abdominal u obstrucción intestinal; o evaluación del investigador que indique alto riesgo de perforación o sangrado
  3. Evaluado por el investigador como inicialmente irresecable o incapaz de tolerar cirugía
  4. Paciente evaluado por el investigador como teniendo factores que lo hacen no apto para radioterapia
  5. El paciente tiene ≥2 lesiones concurrentes de cáncer colorrectal
  6. El paciente tiene contraindicaciones para el examen de resonancia magnética

• Cohorte de Cáncer Gástrico/Unión Gastroesofágica Localmente Avanzado:

  1. Tratamiento previo para cáncer gástrico/unión gastroesofágica, o evidencia clínica/por imágenes de metástasis distante existente o potencial
  2. Evidencia clínica o por imágenes de obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal o sangrado; absceso abdominal previo; o perforación gastrointestinal, absceso abdominal u obstrucción intestinal reciente (dentro de 3 meses); o evaluación del investigador que indique alto riesgo de perforación o sangrado
  3. Inoperabilidad inicial evaluada por el investigador, o incapacidad del paciente para tolerar cirugía

• Cohorte de cáncer colorrectal avanzado:

  1. Pacientes con cualquier prueba histopatológica o hematológica previa de ADNct que demuestre deficiencia del gen de reparación de errores de apareamiento (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H)
  2. Presencia de enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden ser elegibles si las imágenes muestran estabilidad, confirmada por imágenes repetidas que demuestren ninguna progresión durante al menos 4 semanas (Nota: las imágenes repetidas deben ocurrir durante el período de cribado del estudio).