Fase II kurvstudie: Zanidatamab pluss Tislelizumab i HER2-positive mage-tarm-tumorer (UNION-HER2-BASKET)

Inklusjonskriterier:

• Klinisk diagnose av magekreft og tykktarmskreft
• Alder 18 til 75 år:
• I stand til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema og forstå og følge kravene og evalueringsplanen for denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus ≤ 1
• HER2-positiv: Immunohistokjemi (IHC) 3+ eller IHC 2+ med FISH+ eller NGS-test for høyt uttrykk

• Lokalt avansert endetarmskreft-kohort:

  1. Histopatologisk bekreftet endetarmsadenokarsinom
  2. Svulstvev bekreftet av immunohistokjemi (IHC) som pMMR (høyt uttrykk av MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2-proteiner), eller bekreftet av PCR eller NGS som MSI-L eller MSS
  3. Svulstens nedre margin ≤10 cm fra anal margin bekreftet av koloskopi, digital rektalundersøkelse eller MRI
  4. Klinisk stadium cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (TNM-stadieinndeling ifølge UICC/AJCC 8. utgave; T og N stadier vurdert av MRI)
  5. Pasienter med en eller flere risikofaktorer identifisert av MRI-vurdering: T4, svulstinvolvering av mesorektalfasien (høyt MRF-uttrykk), ekstramural vaskulær invasjon (høyt EMVI-uttrykk), ≥4 regionale lymfeknutemetastaser (cN2), høyt lateralt lymfeknuteuttrykk, eller svulstmargin ≤5 cm fra analåpning med sterk intensjon om organbevaring
  6. Ingen tidligere antikreftbehandling for endetarmskreft (inkludert kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.; utelukker tradisjonell kinesisk medisin/formulert kinesisk medisinbehandling)

• Lokalt Avansert Mage-/Gastroøsofageal Overgangskreft-kohort:

  1. Histopatologisk bekreftet adenokarsinom i magesekken eller gastroøsofageal overgang
  2. Klinisk stadium III-IVa (dvs. TNM-stadieinndeling T3~4aN+M0 eller T4bNanyM0, se UICC/AJCC 8. utgave)
  3. Ingen tidligere antikreftbehandling for mage- eller gastroøsofagealt overgangsadenokarsinom (inkludert kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.; utelukker tradisjonell kinesisk medisin/kinesisk patentmedisinbehandling)

• Avansert tykktarmskreft-kohort:

  1. Histopatologisk bekreftet avansert tykktarmskreft
  2. Tidligere systemisk antikreftbehandling for metastatisk tykktarmskreft med dokumentert fiasko, inkludert fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotekan, cetuksimab eller bevacizumab (unntatt kontraindikasjoner). Tidligere anti-HER2-terapi tillatt
  3. Minst en målbar lesjon definert i henhold til RECIST 1.1
  4. Forventet overlevelse > 3 måneder

• God organfunksjon innen ≤7 dager før første studiemedisinadministrering, påvist av følgende laboratorieverdier:

  1. Ingen blod- eller blodplatelettransfusjoner eller vekstfaktorstøteterapi innen ≤14 dager før blodprøveinnsamling i screeningsperioden, og må oppfylle:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Blodplatelettall ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hemoglobin ≥ 90 g/L
  5. Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
  6. AST og ALT ≤ 2,5 ganger ULN (≤ 5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser)
  7. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN (≤ 3 ganger ULN for pasienter med levermetastaser)
  8. Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid ≤ 1,5 ganger ULN
  9. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ganger ULN
  10. Serum albumin ≥ 30 g/L
• Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial må ha en negativ serum graviditetstest innen 72 timer før første dose og må være villige til å bruke svært effektiv prevensjon under forsøket og i 120 dager etter siste dose. Mannlige forsøkspersoner med partnere med fruktbarhetspotensial må være kirurgisk steriliserte eller samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon under forsøket og i 120 dager etter siste dose.

Eksklusjonskriterier:

Forsøkspersoner med noen av følgende tilstander er ikke kvalifiserte for inkludering i denne studien:

• Historie med eller samtidig andre maligniteter, unntatt basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, spinocellulært karsinom i huden, eller karsinom in situ, forutsatt at komplett remisjon ble oppnådd minst 5 år før screening og ingen ytterligere behandling kreves eller forventes under studieperioden.

• Noen av følgende kardiovaskulære kriterier:

  1. Hjertebrystsmerter oppstått ≤28 dager før første studiemedisinadministrering, definert som moderate smerter som begrenser daglige aktiviteter eller trening
  2. Symptomatisk lungeemboli innen ≤28 dager før første dose av studiemedisin
  3. Historie med akutt hjerteinfarkt innen ≤6 måneder før første dose av studiemedisin
  4. Historie med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt innen ≤6 måneder før første dose av studiemedisin
  5. Noen ventrikulær arytmihendelse av alvorlighetsgrad ≥ grad 2 innen ≤ 6 måneder før første dose av studiemedisinen
  6. Historie med hjerneslag innen ≤6 måneder før første dose av studiemedisinen
  7. Korrigert QT-intervall (QTc) (korrigert ved bruk av Fridericias formel) ≥ 470 msek for kvinner eller ≥ 450 msek for menn

  i) Merknad: Hvis noen pasients første EKG viser et QTc-intervall > 450 msek (mann) eller > 470 msek (kvinne), vil en oppfølgings-EKG bli utført for å verifisere resultatet h) Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤50% vurdert av multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO). Oppfølgingsvurdering må bruke samme modalitet som basislinjevurderingen

• Noen synkope eller anfall oppstått ≤28 dager før første studiemedisinadministrering.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling de siste 2 årene.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
• Ubehandlet kronisk hepatitt B eller kroniske hepatitt B-virus (HBV) bærere (HBV DNA > 500 IU/mL) eller aktive HCV-bærere med påviselig HCV RNA; Merknad: Inaktive hepatitt B overflateantigen (HBsAg) bærere og behandlede, stabile hepatitt B-pasienter (HBV DNA < 500 IU/mL) er kvalifiserte for inkludering
• Historie med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse, eller ukontrollerte lungeforhold, inkludert lungfibrose, akutt lunge sykdom, etc.
• Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner (inkludert tuberkulose) som krever systemisk antibakteriell, antimykotisk eller antiviral terapi innen 14 dager før første studiemedisindose. Merknad: Antiviral terapi er tillatt for pasienter med viral hepatitt.
• Noen tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller ekvivalent >10 mg/dag) eller andre immundempende midler innen ≤14 dager før første dose av studiemedisin
• Overfølsomhet for noen komponent av tislelizumab, zanidatamab, capecitabin, S-1, oksaliplatin, eller noen komponent av beholderen
• Noen større kirurgi som krever generell anestesi innen ≤28 dager før første dose av studiemedisin
• Blødning, trombotiske lidelser, eller bruk av antikoagulantia (f.eks. warfarin) eller lignende midler som krever terapeutisk INR-overvåkning innen 6 måneder før første dose av studiemedisin
• Historie med allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon
• Levende vaksineadministrering innen ≤28 dager før første studiemedisindose. Merknad: Sesongbaserte influensavaksiner, bredt klassifisert som inaktiverte vaksiner, er tillatt. Inaktiverte COVID-19-vaksiner er tillatt. mRNA COVID-19-vaksiner er ikke tillatt. Intranasale influensavaksiner er levende vaksiner og er ikke tillatt.
• Samtidig deltakelse i et annet klinisk studie, med mindre det er et observasjonsstudie (ikke-intervensjonelt) eller deltakeren er i oppfølgingsperioden av et intervensjonelt studie
• Uevne til å svelge tabletter eller sykdommer som betydelig påvirker gastrointestinal funksjon
• Gravide eller ammende kvinner
• Andre forhold ansett som ukvalifiserte av forskeren.

• Lokalt Avansert Endetarmskreft-kohort:

  1. Tidligere behandling for endetarmskreft, eller klinisk eller bildebevis for eksisterende eller potensiell fjerntliggende metastase
  2. Klinisk eller bildebevis for tarmobstruksjon, gastrointestinal perforasjon med blødning, tidligere abdominalt absces, eller nylig (innen 3 måneder) forekomst av gastrointestinal perforasjon, abdominalt absces, eller tarmobstruksjon; eller forskervurdering som indikerer høy risiko for perforasjon eller blødning
  3. Vurdert av forskeren som initialt uoperabel eller ikke i stand til å tåle kirurgi
  4. Pasient vurdert av forskeren som har faktorer som gjør dem uskikket for strålebehandling
  5. Pasienten har ≥2 samtidige tykktarmskreft lesjoner
  6. Pasient har kontraindikasjoner for MRI-undersøkelse

• Lokalt Avansert Mage-/Gastroøsofageal Overgangskreft-kohort:

  1. Tidligere behandling for mage-/gastroøsofageal overgangskreft, eller klinisk/bildebevis for eksisterende eller potensiell fjerntliggende metastase
  2. Klinisk eller bildebevis for tarmobstruksjon, gastrointestinal perforasjon, eller blødning; tidligere abdominalt absces; eller nylig (innen 3 måneder) gastrointestinal perforasjon, abdominalt absces, eller tarmobstruksjon; eller forskervurdering som indikerer høy risiko for perforasjon eller blødning
  3. Initial uoperabilitet som vurdert av forskeren, eller uevne av pasienten til å tåle kirurgi

• Avansert tykktarmskreft-kohort:

  1. Pasienter med noen tidligere histopatologisk eller hematologisk ctDNA-test som demonstrerer mismatch reparasjonsgenmangel (dMMR) eller mikrosatellittustabilitet (MSI-H)
  2. Tilstedeværelse av aktiv leptomeningeal sykdom eller ukontrollerte hjerne metastaser. Pasienter med tidligere behandlede hjerne metastaser kan være kvalifiserte hvis bildediagnostikk viser stabilitet, bekreftet av gjentatt bildediagnostikk som demonstrerer ingen progresjon i minst 4 uker (Merknad: gjentatt bildediagnostikk må forekomme under studie screeningsperioden).