Фаза II корзинного исследования: Занидатамаб плюс Тиселизумаб при HER2-позитивных опухолях ЖКТ (UNION-HER2-BASKET)

Критерии включения:

• Клинический диагноз рака желудка и колоректального рака
• Возраст от 18 до 75 лет:
• Способность подписать письменную форму информированного согласия и понимание и соблюдение требований и графика оценок данного исследования
• Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
• HER2-положительный статус: иммуногистохимия (ИГХ) 3+ или ИГХ 2+ с FISH+ или тестирование NGS на высокую экспрессию

• Когорта местно-распространенного рака прямой кишки:

  1. Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки
  2. Ткань опухоли, подтвержденная иммуногистохимией (ИГХ) как pMMR (высокая экспрессия белков MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2), или подтвержденная ПЦР или NGS как MSI-L или MSS
  3. Нижний край опухоли ≤10 см от анального края, подтвержденный колоноскопией, пальцевым ректальным исследованием или МРТ
  4. Клиническая стадия cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (стадирование по TNM по UICC/AJCC 8-е издание; стадии T и N оценены с помощью МРТ)
  5. Пациенты с одним или несколькими факторами риска, выявленными при оценке МРТ: T4, вовлечение опухоли в мезоректальную фасцию (высокая экспрессия MRF), экстрамуральная сосудистая инвазия (высокая экспрессия EMVI), ≥4 регионарных метастазов в лимфатических узлах (cN2), высокая экспрессия латеральных лимфатических узлов, или край опухоли ≤5 см от анального края с сильным намерением сохранения органа
  6. Отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии по поводу рака прямой кишки (включая хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.; исключает лечение традиционной китайской медициной/формульными китайскими лекарствами)

• Когорта местно-распространенного рака желудка/гастроэзофагеального перехода:

  1. Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода
  2. Клиническая стадия III-IVa (т.е. стадирование по TNM T3~4aN+M0 или T4bNanyM0, см. UICC/AJCC 8-е издание)
  3. Отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии по поводу аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода (включая хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.; исключает лечение традиционной китайской медициной/китайскими патентованными лекарствами)

• Когорта распространенного колоректального рака:

  1. Гистопатологически подтвержденный распространенный колоректальный рак
  2. Предшествующая системная противораковая терапия по поводу метастатического колоректального рака с документированной неэффективностью, включая фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, цетуксимаб или бевацизумаб (исключая противопоказания). Предшествующая анти-HER2 терапия разрешена
  3. По крайней мере один измеримый очаг, определенный согласно RECIST 1.1
  4. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев

• Хорошая функция органов в течение ≤7 дней до первого введения исследуемого препарата, что подтверждается следующими лабораторными значениями:

  1. Отсутствие переливаний крови или тромбоцитов или терапии факторами роста в течение ≤14 дней до забора образца крови в период скрининга, и должны соответствовать:
  2. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10⁹/л
  3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10⁹/л
  4. Гемоглобин ≥ 90 г/л
  5. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН)
  6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза ВГН (≤ 5 раз ВГН для пациентов с метастазами в печени)
  7. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза ВГН (≤ 3 раза ВГН для пациентов с метастазами в печени)
  8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или Протромбиновое время ≤ 1,5 раза ВГН
  9. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза ВГН
  10. Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л
• Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 72 часов до первой дозы и должны быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию во время испытания и в течение 120 дней после последней дозы. Мужчины с партнерами детородного потенциала должны быть хирургически стерилизованы или согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию во время испытания и в течение 120 дней после последней дозы.

Критерии исключения:

Субъекты с любым из следующих условий не подходят для включения в это исследование:

• История или сопутствующие другие злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ, при условии достижения полной ремиссии по крайней мере за 5 лет до скрининга и отсутствия необходимости или ожидания дополнительного лечения в течение периода исследования.

• Любой из следующих сердечно-сосудистых критериев:

  1. Сердечная боль в груди, возникающая ≤28 дней до первого введения исследуемого препарата, определяемая как умеренная боль, ограничивающая повседневную активность или физические упражнения
  2. Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии в течение ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  3. История любого острого инфаркта миокарда в течение ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  4. История любой сердечной недостаточности III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  5. Любое событие желудочковой аритмии тяжести ≥ 2 степени в течение ≤ 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  6. История любого цереброваскулярного инсульта в течение ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  7. Скорректированный интервал QT (QTc) (скорректированный с использованием формулы Фридеричи) ≥ 470 мсек у женщин или ≥ 450 мсек у мужчин

  i) Примечание: Если первоначальная ЭКГ любого пациента показывает интервал QTc > 450 мсек (мужчины) или > 470 мсек (женщины), будет проведена повторная ЭКГ для проверки результата h) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤50%, оцененная с помощью мультигейтового сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Последующая оценка должна использовать тот же метод, что и исходная оценка

• Любой обморок или судороги, происходящие ≤28 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет.
• Известная история инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нелеченный хронический гепатит B или носители вируса гепатита B (HBV) (ДНК HBV > 500 МЕ/мл) или активные носители HCV с обнаруживаемой РНК HCV; Примечание: Неактивные носители поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и пролеченные, стабильные пациенты с гепатитом B (ДНК HBV < 500 МЕ/мл) имеют право на включение
• История интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или неконтролируемых легочных состояний, включая легочный фиброз, острое легочное заболевание и т.д.
• Тяжелые хронические или активные инфекции (включая туберкулез), требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Противовирусная терапия разрешена для пациентов с вирусным гепатитом.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (преднизон или эквивалент >10 мг/день) или другими иммунодепрессантами в течение ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Гиперчувствительность к любому компоненту тиселизумаба, занидатамаба, капецитабина, S-1, оксалиплатина или любому компоненту контейнера
• Любая крупная операция, требующая общей анестезии, в течение ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Кровотечения, тромботические нарушения или использование антикоагулянтов (например, варфарина) или подобных агентов, требующих терапевтического мониторинга МНО, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов
• Введение живой вакцины в течение ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Сезонные гриппозные вакцины, широко классифицируемые как инактивированные вакцины, разрешены. Инактивированные вакцины против COVID-19 разрешены. мРНК вакцины против COVID-19 не разрешены. Интраназальные гриппозные вакцины являются живыми вакцинами и не разрешены.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) исследование или участник находится в периоде наблюдения интервенционного исследования
• Невозможность глотать таблетки или заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта
• Беременные или кормящие женщины
• Другие условия, признанные неприемлемыми исследователем.

• Когорта местно-распространенного рака прямой кишки:

  1. Предшествующее лечение рака прямой кишки, или клинические или визуализационные свидетельства существующих или потенциальных отдаленных метастазов
  2. Клинические или визуализационные свидетельства кишечной непроходимости, желудочно-кишечной перфорации с кровотечением, предшествующего абсцесса брюшной полости, или недавнего (в течение 3 месяцев) возникновения желудочно-кишечной перфорации, абсцесса брюшной полости или кишечной непроходимости; или оценка исследователем, указывающая на высокий риск перфорации или кровотечения
  3. Оценка исследователем как изначально нерезектабельный или неспособный переносить операцию
  4. Пациент, оцененный исследователем как имеющий факторы, делающие его непригодным для лучевой терапии
  5. У пациента ≥2 сопутствующих поражений колоректального рака
  6. У пациента есть противопоказания для МРТ-исследования

• Когорта местно-распространенного рака желудка/гастроэзофагеального перехода:

  1. Предшествующее лечение рака желудка/гастроэзофагеального перехода, или клинические/визуализационные свидетельства существующих или потенциальных отдаленных метастазов
  2. Клинические или визуализационные свидетельства кишечной непроходимости, желудочно-кишечной перфорации или кровотечения; предшествующий абсцесс брюшной полости; или недавние (в течение 3 месяцев) желудочно-кишечная перфорация, абсцесс брюшной полости или кишечная непроходимость; или оценка исследователем, указывающая на высокий риск перфорации или кровотечения
  3. Изначальная неоперабельность, оцененная исследователем, или неспособность пациента переносить операцию

• Когорта распространенного колоректального рака:

  1. Пациенты с любым предшествующим гистопатологическим или гематологическим тестированием ctDNA, демонстрирующим дефицит генов репарации неспаренных оснований (dMMR) или микросателлитную нестабильность (MSI-H)
  2. Наличие активного лептоменингеального заболевания или неконтролируемых метастазов в головном мозге. Пациенты с ранее леченными метастазами в головном мозге могут быть подходящими, если визуализация показывает стабильность, подтвержденную повторной визуализацией, демонстрирующей отсутствие прогрессирования в течение по крайней мере 4 недель (Примечание: повторная визуализация должна происходить в период скрининга исследования).