Studio di Fase II a Cestello: Zanidatamab più Tislelizumab nei Tumori GI HER2-Positivi (UNION-HER2-BASKET)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi clinica di cancro gastrico e cancro del colon-retto
• Età da 18 a 75 anni:
• In grado di firmare un modulo di consenso informato scritto e comprendere e rispettare i requisiti e la pianificazione delle valutazioni di questo studio
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-Positivo: Immunoistochimica (IHC) 3+ o IHC 2+ con FISH+ o test NGS per alta espressione

• Cohort del cancro del retto localmente avanzato:

  1. Adenocarcinoma del retto confermato istopatologicamente
  2. Tessuto tumorale confermato da immunoistochimica (IHC) come pMMR (alta espressione delle proteine MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), o confermato da PCR o NGS come MSI-L o MSS
  3. Margine inferiore del tumore ≤10 cm dal margine anale confermato da colonscopia, esplorazione rettale digitale o risonanza magnetica
  4. Stadio clinico cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (stadiazione TNM secondo UICC/AJCC 8a edizione; stadi T e N valutati da risonanza magnetica)
  5. Pazienti con uno o più fattori di rischio identificati dalla valutazione con risonanza magnetica: T4, coinvolgimento tumorale della fascia mesorettale (alta espressione MRF), invasione vascolare extramurale (alta espressione EMVI), ≥4 metastasi linfonodali regionali (cN2), alta espressione linfonodale laterale, o margine tumorale ≤5 cm dal margine anale con forte intento di preservazione d'organo
  6. Nessuna precedente terapia antitumorale per il cancro del retto (inclusi intervento chirurgico, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.; esclude trattamento con medicina tradizionale cinese/medicina cinese formulata)

• Cohort del Cancro Gastrico/Giunzione Gastroesofagea Localmente Avanzato:

  1. Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea confermato istopatologicamente
  2. Stadio clinico III-IVa (cioè stadiazione TNM T3~4aN+M0 o T4bNanyM0, fare riferimento a UICC/AJCC 8a edizione)
  3. Nessuna precedente terapia antitumorale per adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (inclusi intervento chirurgico, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.; esclude trattamento con medicina tradizionale cinese/medicina cinese brevettata)

• Cohort del cancro del colon-retto avanzato:

  1. Cancro del colon-retto avanzato confermato istopatologicamente
  2. Precedente terapia sistemica antitumorale per cancro del colon-retto metastatico con fallimento documentato, inclusi fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, cetuximab o bevacizumab (escluse controindicazioni). Precedente terapia anti-HER2 consentita
  3. Almeno una lesione misurabile definita secondo RECIST 1.1
  4. Sopravvivenza attesa > 3 mesi

• Buona funzione d'organo entro ≤7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, come dimostrato dai seguenti valori di laboratorio:

  1. Nessuna trasfusione di sangue o piastrine o terapia di supporto con fattori di crescita entro ≤14 giorni prima del prelievo di sangue durante il periodo di screening, e deve soddisfare:
  2. ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L
  3. Conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Emoglobina ≥ 90 g/L
  5. Creatinina sierica ≤ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN)
  6. AST e ALT ≤ 2.5 volte ULN (≤ 5 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche)
  7. Bilirubina totale sierica ≤ 1.5 volte ULN (≤ 3 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche)
  8. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 o Tempo di Protrombina ≤ 1.5 volte ULN
  9. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1.5 volte ULN
  10. Albumina sierica ≥ 30 g/L
• Soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore prima della prima dose e devono essere disposte a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la sperimentazione e per 120 giorni dopo l'ultima dose. Soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere sterilizzati chirurgicamente o acconsentire a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la sperimentazione e per 120 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una qualsiasi delle seguenti condizioni non sono idonei per l'inclusione in questo studio:

• Storia o concomitanza di altri tumori maligni, eccetto carcinoma a cellule basali della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, o carcinoma in situ, purché la remissione completa sia stata raggiunta almeno 5 anni prima dello screening e non sia richiesto o previsto alcun trattamento aggiuntivo durante il periodo di studio.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari:

  1. Dolore toracico cardiaco verificatosi ≤28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, definito come dolore moderato che limita le attività quotidiane o l'esercizio
  2. Embolia polmonare sintomatica entro ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio
  3. Storia di qualsiasi infarto miocardico acuto entro ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio
  4. Storia di qualsiasi insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) entro ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio
  5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 entro ≤ 6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio
  6. Storia di qualsiasi accidente cerebrovascolare entro ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio
  7. Intervallo QT corretto (QTc) (corretto utilizzando la formula di Fridericia) ≥ 470 msec nelle femmine o ≥ 450 msec nei maschi

  i) Nota: Se l'ECG iniziale di qualsiasi paziente mostra un intervallo QTc > 450 msec (maschio) o > 470 msec (femmina), verrà eseguito un ECG di follow-up per verificare il risultato h) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50% valutata mediante scintigrafia multi-gated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO). La valutazione di follow-up deve utilizzare la stessa modalità della valutazione basale

• Qualsiasi sincope o crisi epilettica verificatasi ≤28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Epatite B cronica non trattata o portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV) (HBV DNA > 500 UI/mL) o portatori attivi di HCV con RNA HCV rilevabile; Nota: I portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e i pazienti con epatite B trattati e stabili (HBV DNA < 500 UI/mL) sono idonei per l'arruolamento
• Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o condizioni polmonari non controllate, inclusa fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.
• Infezioni croniche o attive gravi (inclusa tubercolosi) che richiedono terapia antibatterica, antifungina o antivirale sistemica entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Nota: La terapia antivirale è consentita per i pazienti con epatite virale.
• Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (prednisone o equivalente >10 mg/giorno) o altri agenti immunosoppressori entro ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio
• Ipersensibilità a qualsiasi componente di tislelizumab, zanidatamab, capecitabina, S-1, oxaliplatino, o qualsiasi componente del contenitore
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore che richieda anestesia generale entro ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio
• Disturbi emorragici, trombotici o uso di anticoagulanti (es. warfarin) o agenti simili che richiedono monitoraggio terapeutico dell'INR entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio
• Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto d'organo
• Somministrazione di vaccino vivo entro ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Nota: I vaccini antinfluenzali stagionali, ampiamente classificati come vaccini inattivati, sono consentiti. I vaccini COVID-19 inattivati sono consentiti. I vaccini COVID-19 a mRNA non sono consentiti. I vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.
• Partecipazione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio osservazionale (non interventistico) o il partecipante sia nel periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Incapacità di deglutire compresse o malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Altre condizioni ritenute non idonee dallo sperimentatore.

• Cohort del Cancro del Retto Localmente Avanzato:

  1. Precedente trattamento per cancro del retto, o evidenza clinica o di imaging di metastasi a distanza esistente o potenziale
  2. Evidenza clinica o di imaging di ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale con sanguinamento, precedente ascesso addominale, o recente (entro 3 mesi) insorgenza di perforazione gastrointestinale, ascesso addominale o ostruzione intestinale; o valutazione dello sperimentatore che indica alto rischio di perforazione o sanguinamento
  3. Valutato dallo sperimentatore come inizialmente non resecabile o incapace di tollerare l'intervento chirurgico
  4. Paziente valutato dallo sperimentatore come avente fattori che lo rendono inadatto per la radioterapia
  5. Il paziente ha ≥2 lesioni concomitanti di cancro del colon-retto
  6. Il paziente ha controindicazioni per l'esame di risonanza magnetica

• Cohort del Cancro Gastrico/Giunzione Gastroesofagea Localmente Avanzato:

  1. Precedente trattamento per cancro gastrico/giunzione gastroesofagea, o evidenza clinica/di imaging di metastasi a distanza esistente o potenziale
  2. Evidenza clinica o di imaging di ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale o sanguinamento; precedente ascesso addominale; o recente (entro 3 mesi) perforazione gastrointestinale, ascesso addominale o ostruzione intestinale; o valutazione dello sperimentatore che indica alto rischio di perforazione o sanguinamento
  3. Inoperabilità iniziale come valutato dallo sperimentatore, o incapacità del paziente di tollerare l'intervento chirurgico

• Cohort del cancro del colon-retto avanzato:

  1. Pazienti con qualsiasi precedente test istopatologico o ematologico ctDNA che dimostri deficit del gene di riparazione degli appaiamenti (dMMR) o instabilità dei microsatelliti (MSI-H)
  2. Presenza di malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali non controllate. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere idonei se l'imaging mostra stabilità, confermata da imaging ripetuto che dimostra nessuna progressione per almeno 4 settimane (Nota: l'imaging ripetuto deve avvenire durante il periodo di screening dello studio).