Fase II Mandstudie: Zanidatamab Plus Tislelizumab bij HER2-Positieve GI-Tumoren (UNION-HER2-MAND)

Insluitingscriteria:

• Klinische diagnose van maagkanker en colorectale kanker
• Leeftijd 18 tot 75 jaar:
• In staat om een schriftelijk geïnformeerd consentformulier te ondertekenen en de vereisten en evaluatieschema van deze studie te begrijpen en na te komen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1
• HER2-positief: Immunohistochemie (IHC) 3+ of IHC 2+ met FISH+ of NGS-test voor hoge expressie

• Lokaal gevorderd rectumcarcinoom cohort:

  1. Histopathologisch bevestigd rectumadenocarcinoom
  2. Tumorweefsel bevestigd door immunohistochemie (IHC) als pMMR (hoge expressie van MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 eiwitten), of bevestigd door PCR of NGS als MSI-L of MSS
  3. Tumor onderrand ≤10 cm van anale rand bevestigd door colonoscopie, digitaal rectaal onderzoek of MRI
  4. Klinisch stadium cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (TNM-stadiëring per UICC/AJCC 8e editie; T en N stadia beoordeeld door MRI)
  5. Patiënten met één of meer risicofactoren geïdentificeerd door MRI-beoordeling: T4, tumor betrokkenheid van de mesorectale fascia (hoge MRF-expressie), extramurale vasculaire invasie (hoge EMVI-expressie), ≥4 regionale lymfekliermetastasen (cN2), hoge laterale lymfeklier expressie, of tumormarge ≤5 cm van de anale rand met sterke orgaanbehoud intentie
  6. Geen eerdere antitumortherapie voor rectumkanker (inclusief chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, etc.; sluit traditionele Chinese geneeskunde/geformuleerde Chinese geneesmiddelenbehandeling uit)

• Lokaal Gevorderde Maag/Maag-slokdarm Junctie Kanker Cohort:

  1. Histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag of maag-slokdarm junctie
  2. Klinisch stadium III-IVa (d.w.z. TNM-stadiëring T3~4aN+M0 of T4bNanyM0, verwijzend naar UICC/AJCC 8e editie)
  3. Geen eerdere antitumortherapie voor maag- of maag-slokdarm junctie adenocarcinoom (inclusief chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, etc.; sluit traditionele Chinese geneeskunde/Chinese patentgeneesmiddelenbehandeling uit)

• Gevorderd colorectaal kanker cohort:

  1. Histopathologisch bevestigde gevorderde colorectale kanker
  2. Eerdere systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde colorectale kanker met gedocumenteerde mislukking, inclusief fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, cetuximab of bevacizumab (uitzonderingen uitgezonderd). Eerdere anti-HER2-therapie toegestaan
  3. Minstens één meetbare laesie gedefinieerd volgens RECIST 1.1
  4. Verwachte overleving > 3 maanden

• Goede orgaanfunctie binnen ≤7 dagen voorafgaand aan eerste studiedrugtoediening, zoals aangetoond door de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Geen bloed- of bloedplaatjestransfusies of groeifactorondersteuningstherapie binnen ≤14 dagen voorafgaand aan bloedmonsterafname tijdens de screeningsperiode, en moet voldoen aan:
  2. ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
  3. Bloedplaatjesaantal ≥ 100 x 10⁹/L
  4. Hemoglobine ≥ 90 g/L
  5. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovenlimiet van normaal (ULN)
  6. AST en ALT ≤ 2,5 keer ULN (≤ 5 keer ULN voor patiënten met levermetastasen)
  7. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN (≤ 3 keer ULN voor patiënten met levermetastasen)
  8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 of Protrombinetijd ≤ 1,5 keer ULN
  9. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 keer ULN
  10. Serumalbumine ≥ 30 g/L
• Vrouwelijke proefpersonen met kinderwens moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voor de eerste dosis en moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en gedurende 120 dagen na de laatste dosis. Mannelijke proefpersonen met partners met kinderwens moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens de proef en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende aandoeningen komen niet in aanmerking voor opname in deze studie:

• Geschiedenis van of gelijktijdige andere maligniteiten, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, mits volledige remissie werd bereikt minstens 5 jaar voorafgaand aan screening en geen aanvullende behandeling vereist of verwacht wordt tijdens de studieduur.

• Een van de volgende cardiovasculaire criteria:

  1. Cardiale pijn op de borst opgetreden ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedrugtoediening, gedefinieerd als matige pijn die dagelijkse activiteiten of lichaamsbeweging beperkt
  2. Symptomatische longembolie binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
  3. Geschiedenis van enig acuut myocardinfarct binnen ≤6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
  4. Geschiedenis van enige New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen binnen ≤6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
  5. Enige ventriculaire aritmiegebeurtenis van ernst ≥ Graad 2 binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiedrug
  6. Geschiedenis van enig cerebrovasculair accident binnen ≤6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiedrug
  7. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) (gecorrigeerd met Fridericia's formule) ≥ 470 msec bij vrouwen of ≥ 450 msec bij mannen

  i) Opmerking: Als de initiële ECG van een patiënt een QTc-interval > 450 msec (man) of > 470 msec (vrouw) toont, wordt een follow-up ECG uitgevoerd om het resultaat te verifiëren h) Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≤50% zoals beoordeeld door multi-gated acquisition (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO). Follow-upbeoordeling moet dezelfde modaliteit gebruiken als de baselinebeoordeling

• Enige syncope of aanval opgetreden ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedrugtoediening.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 2 jaar.
• Bekende geschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie
• Ongetreerde chronische hepatitis B of chronische hepatitis B-virus (HBV) dragers (HBV DNA > 500 IE/mL) of actieve HCV-dragers met detecteerbaar HCV RNA; Opmerking: Inactieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) dragers en behandelde, stabiele hepatitis B-patiënten (HBV DNA < 500 IE/mL) komen in aanmerking voor inschrijving
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of ongecontroleerde pulmonale aandoeningen, inclusief longfibrose, acute longziekte, etc.
• Ernstige chronische of actieve infecties (inclusief tuberculose) die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedrugdosis. Opmerking: Antivirale therapie is toegestaan voor patiënten met virale hepatitis.
• Elke aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (prednison of equivalent >10 mg/dag) of andere immunosuppressiva binnen ≤14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
• Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van tislelizumab, zanidatamab, capecitabine, S-1, oxaliplatin, of enig bestanddeel van de container
• Enige grote chirurgie die algehele anesthesie vereist binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
• Bloeding, trombose aandoeningen, of gebruik van anticoagulantia (bijv. warfarine) of vergelijkbare middelen die therapeutische INR-monitoring vereisen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiedrug
• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie
• Levend vaccin toegediend binnen ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedrugdosis. Opmerking: Seizoensgebonden griepvaccins, breed geclassificeerd als geïnactiveerde vaccins, zijn toegestaan. Geïnactiveerde COVID-19-vaccins zijn toegestaan. mRNA COVID-19-vaccins zijn niet toegestaan. Intranasale griepvaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) studie is of de deelnemer in de follow-upperiode van een interventionele studie verkeert
• Onvermogen om tabletten in te slikken of aandoeningen die de gastro-intestinale functie significant beïnvloeden
• Zwangere of zogende vrouwen
• Andere aandoeningen die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend worden beschouwd.

• Lokaal Gevorderd Rectumcarcinoom Cohort:

  1. Eerdere behandeling voor rectumkanker, of klinisch of beeldvormend bewijs van bestaande of potentiële uitzaaiingen op afstand
  2. Klinisch of beeldvormend bewijs van darmobstructie, gastro-intestinale perforatie met bloeding, eerdere buikabces, of recent (binnen 3 maanden) optreden van gastro-intestinale perforatie, buikabces of darmobstructie; of beoordeling door onderzoeker die een hoog risico op perforatie of bloeding aangeeft
  3. Beoordeeld door de onderzoeker als aanvankelijk niet-resectabel of niet in staat om chirurgie te verdragen
  4. Patiënt beoordeeld door de onderzoeker als factoren die hen ongeschikt maken voor radiotherapie
  5. De patiënt heeft ≥2 gelijktijdige colorectale kankerlaesies
  6. Patiënt heeft contra-indicaties voor MRI-onderzoek

• Lokaal Gevorderde Maag/Maag-slokdarm Junctie Kanker Cohort:

  1. Eerdere behandeling voor maag-/maag-slokdarm junctie kanker, of klinisch/beeldvormend bewijs van bestaande of potentiële uitzaaiingen op afstand
  2. Klinisch of beeldvormend bewijs van darmobstructie, gastro-intestinale perforatie of bloeding; eerdere buikabces; of recent (binnen 3 maanden) gastro-intestinale perforatie, buikabces of darmobstructie; of beoordeling door onderzoeker die een hoog risico op perforatie of bloeding aangeeft
  3. Initieel inoperabel zoals beoordeeld door de onderzoeker, of onvermogen van de patiënt om chirurgie te verdragen

• Gevorderd colorectaal kanker cohort:

  1. Patiënten met enige eerdere histopathologische of hematologische ctDNA-test die mismatch repair gen deficiëntie (dMMR) of microsatelliet instabiliteit (MSI-H) aantoont
  2. Aanwezigheid van actieve leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen als beeldvorming stabiliteit toont, bevestigd door herhaalde beeldvorming die geen progressie toont gedurende minstens 4 weken (Opmerking: herhaalde beeldvorming moet plaatsvinden tijdens de studiescreeningsperiode).