Fáze II Basket Studie: Zanidatamab Plus Tislelizumab u HER2-Pozitivních GI Nádorů (UNION-HER2-BASKET)

Kritéria pro zařazení:

• Klinická diagnóza karcinomu žaludku a kolorektálního karcinomu
• Věk 18 až 75 let:
• Schopnost podepsat písemný informovaný souhlas a porozumět a dodržovat požadavky a hodnotící plán této studie
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• HER2-pozitivní: Imunohistochemie (IHC) 3+ nebo IHC 2+ s FISH+ nebo testování NGS pro vysokou expresi

• Kohorta lokálně pokročilého karcinomu rekta:

  1. Histopatologicky potvrzený adenokarcinom rekta
  2. Tumorová tkáň potvrzená imunohistochemií (IHC) jako pMMR (vysoká exprese proteinů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2), nebo potvrzená PCR nebo NGS jako MSI-L nebo MSS
  3. Spodní okraj tumoru ≤10 cm od análního okraje potvrzený kolonoskopií, digitálním rektálním vyšetřením nebo MRI
  4. Klinické stadium cT3-4N0M0/cTjakékoliN+M0 (TNM staging dle UICC/AJCC 8. vydání; stadia T a N hodnocena MRI)
  5. Pacienti s jedním nebo více rizikovými faktory identifikovanými hodnocením MRI: T4, postižení mezorektální fascie tumorem (vysoká exprese MRF), extramurální vaskulární invaze (vysoká exprese EMVI), ≥4 regionální metastázy lymfatických uzlin (cN2), vysoká exprese laterálních lymfatických uzlin, nebo okraj tumoru ≤5 cm od análního okraje se silným záměrem zachování orgánu
  6. Žádná předchozí protinádorová léčba karcinomu rekta (včetně chirurgie, radioterapie, chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie atd.; vyloučena je léčba tradiční čínskou medicínou/formulovanou čínskou medicínou)

• Kohorta lokálně pokročilého karcinomu žaludku/gastroezofageální junkce:

  1. Histopatologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce
  2. Klinické stadium III-IVa (tj. TNM staging T3~4aN+M0 nebo T4bNjakékoliM0, viz UICC/AJCC 8. vydání)
  3. Žádná předchozí protinádorová léčba adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce (včetně chirurgie, radioterapie, chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie atd.; vyloučena je léčba tradiční čínskou medicínou/čínskou patentní medicínou)

• Kohorta pokročilého kolorektálního karcinomu:

  1. Histopatologicky potvrzený pokročilý kolorektální karcinom
  2. Předchozí systémová protinádorová léčba metastatického kolorektálního karcinomu s dokumentovaným selháním, včetně fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu, cetuximabu nebo bevacizumabu (s výjimkou kontraindikací). Předchozí anti-HER2 terapie je povolena
  3. Alespoň jeden měřitelný léz definovaný podle RECIST 1.1
  4. Očekávané přežití > 3 měsíce

• Dobrá funkce orgánů do ≤7 dnů před prvním podáním studijního léku, prokázáno následujícími laboratorními hodnotami:

  1. Žádné transfuze krve nebo krevních destiček nebo podpůrná terapie růstovými faktory do ≤14 dnů před odběrem vzorku krve během screeningového období, a musí splňovat:
  2. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l
  3. Počet krevních destiček ≥ 100 × 10⁹/l
  4. Hemoglobin ≥ 90 g/l
  5. Serumový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
  6. AST a ALT ≤ 2,5násobek ULN (≤ 5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  7. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek ULN (≤ 3násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas ≤ 1,5násobek ULN
  9. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek ULN
  10. Serumový albumin ≥ 30 g/l
• Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou a musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce. Mužské subjekty s partnery s reprodukčním potenciálem musí být chirurgicky sterilizovány nebo souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících podmínek nejsou způsobilé pro zařazení do této studie:

• Anamnéza nebo současný výskyt jiných malignit, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, dlaždicobuněčného karcinomu kůže nebo karcinomu in situ, za předpokladu, že byla dosažena úplná remise alespoň 5 let před screeningem a během studie není vyžadována nebo očekávána další léčba.

• Některé z následujících kardiovaskulárních kritérií:

  1. Srdeční bolest na hrudi vyskytující se do ≤28 dnů před prvním podáním studijního léku, definovaná jako střední bolest omezující denní aktivity nebo cvičení
  2. Symptomatická plicní embolie do ≤28 dnů před první dávkou studijního léku
  3. Anamnéza jakéhokoli akutního infarktu myokardu do ≤6 měsíců před první dávkou studijního léku
  4. Anamnéza jakéhokoli srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV do ≤6 měsíců před první dávkou studijního léku
  5. Jakákoli komorová arytmie událost závažnosti ≥ stupně 2 do ≤ 6 měsíců před první dávkou studijního léku
  6. Anamnéza jakékoli cévní mozkové příhody do ≤6 měsíců před první dávkou studijního léku
  7. Korigovaný QT interval (QTc) (korigován pomocí Fridericiova vzorce) ≥ 470 msec u žen nebo ≥ 450 msec u mužů

  i) Poznámka: Pokud jakýkoli pacientův počáteční EKG ukáže QTc interval > 450 msec (muž) nebo > 470 msec (žena), bude provedeno následné EKG k ověření výsledku h) Levostranná ejekční frakce (LVEF) ≤50 % hodnocená skenem multi-gated acquisition (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO). Následné hodnocení musí použít stejnou modalitu jako výchozí hodnocení

• Jakákoli synkopa nebo záchvat vyskytující se do ≤28 dnů před prvním podáním studijního léku.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Neléčená chronická hepatitida B nebo nosiči viru chronické hepatitidy B (HBV DNA > 500 IU/ml) nebo aktivní nosiči HCV s detekovatelnou HCV RNA; Poznámka: Neaktivní nosiči antigenu povrchu hepatitidy B (HBsAg) a léčení, stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA < 500 IU/ml) jsou způsobilí pro zařazení
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovaných plicních stavů, včetně plicní fibrózy, akutního plicního onemocnění atd.
• Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózy) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou terapii do 14 dnů před první dávkou studijního léku. Poznámka: Antivirová terapie je povolena u pacientů s virovou hepatitidou.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent >10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními látkami do ≤14 dnů před první dávkou studijního léku
• Přecitlivělost na jakoukoli složku tislelizumabu, zanidatamabu, kapecitabinu, S-1, oxaliplatiny nebo jakoukoli složku obalu
• Jakákoli velká chirurgie vyžadující celkovou anestezii do ≤28 dnů před první dávkou studijního léku
• Krvácení, trombotické poruchy nebo užívání antikoagulancií (např. warfarinu) nebo podobných látek vyžadujících terapeutické monitorování INR do 6 měsíců před první dávkou studijního léku
• Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů
• Podání živé vakcíny do ≤28 dnů před první dávkou studijního léku. Poznámka: Sezónní chřipkové vakcíny, široce klasifikované jako inaktivované vakcíny, jsou povoleny. Inaktivované vakcíny proti COVID-19 jsou povoleny. mRNA vakcíny proti COVID-19 nejsou povoleny. Intranazální chřipkové vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.
• Současná účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) studii nebo účastník je v období sledování intervenční studie
• Neschopnost polykat tablety nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci
• Těhotné nebo kojící ženy
• Jiné stavy považované vyšetřovatelem za nezpůsobilé.

• Kohorta lokálně pokročilého karcinomu rekta:

  1. Předchozí léčba karcinomu rekta, nebo klinický nebo zobrazovací důkaz existující nebo potenciální vzdálené metastázy
  2. Klinický nebo zobrazovací důkaz střevní obstrukce, gastrointestinální perforace s krvácením, předchozího abdominálního abscesu, nebo nedávný (do 3 měsíců) výskyt gastrointestinální perforace, abdominálního abscesu nebo střevní obstrukce; nebo hodnocení vyšetřovatele naznačující vysoké riziko perforace nebo krvácení
  3. Hodnoceno vyšetřovatelem jako zpočátku neoperovatelné nebo neschopné tolerovat chirurgii
  4. Pacient hodnocený vyšetřovatelem jako mající faktory, které jej činí nevhodným pro radioterapii
  5. Pacient má ≥2 současné léze kolorektálního karcinomu
  6. Pacient má kontraindikace pro MRI vyšetření

• Kohorta lokálně pokročilého karcinomu žaludku/gastroezofageální junkce:

  1. Předchozí léčba karcinomu žaludku/gastroezofageální junkce, nebo klinický/zobrazovací důkaz existující nebo potenciální vzdálené metastázy
  2. Klinický nebo zobrazovací důkaz střevní obstrukce, gastrointestinální perforace nebo krvácení; předchozí abdominální absces; nebo nedávná (do 3 měsíců) gastrointestinální perforace, abdominální absces nebo střevní obstrukce; nebo hodnocení vyšetřovatele naznačující vysoké riziko perforace nebo krvácení
  3. Počáteční neoperabilita hodnocená vyšetřovatelem, nebo neschopnost pacienta tolerovat chirurgii

• Kohorta pokročilého kolorektálního karcinomu:

  1. Pacienti s jakýmkoli předchozím histopatologickým nebo hematologickým testováním ctDNA prokazujícím nedostatek mismatch repair genu (dMMR) nebo mikrosatelitní instabilitu (MSI-H)
  2. Přítomnost aktivního leptomeningeálního onemocnění nebo nekontrolovaných metastáz mozku. Pacienti s dříve léčenými metastázami mozku mohou být způsobilí, pokud zobrazování ukazuje stabilitu, potvrzenou opakovaným zobrazováním prokazujícím žádnou progresi po dobu alespoň 4 týdnů (Poznámka: opakované zobrazování musí proběhnout během screeningového období studie).