カドニリマブとカペシタビンの併用による複合型肝細胞癌・肝内胆管癌の補助療法における有効性と安全性に関する第II相臨床試験
タイトル：混合型肝臓がん術後におけるカドニリマブとカペシタビンの併用療法に関する研究
これは第II相臨床試験です。 本研究の主な目的は、混合型肝細胞・胆管癌（cHCC/CCA）と呼ばれる特定のタイプの肝臓がん患者において、手術後にカドニリマブ（免疫療法薬）とカペシタビン（化学療法薬）の2つの薬剤を併用することで、がんの再発を防ぐことができるかどうかを調べることです。 このタイプの肝臓がんはまれであり、手術が成功した後でも再発する可能性が高いです。
この研究には、腫瘍が完全に切除されたが、依然として中程度から高程度の再発リスクがある約75人の患者が参加します。 研究の全参加者は同じ薬剤の組み合わせを受けます。 カドニリマブは3週間ごとに静脈内投与されます。 カペシタビンは1日2回、2週間服用した後、1週間休薬します。 このサイクルは最大8サイクル（約6ヶ月間）、またはがんが再発するか副作用が深刻になるまで繰り返されます。
研究者は主に、患者ががんの再発なしに生存する期間（無再発生存期間）を測定します。 また、患者の全生存期間を追跡し、この治療法の組み合わせの安全性を理解するために、あらゆる副作用を注意深く記録します。
研究仮説は、この併用療法が、手術単独での歴史的結果と比較して無再発生存期間を有意に延長し、許容できる安全性を示すことです。
調査の概要
詳細な説明
プロトコルタイトル：組み合わせ肝細胞癌および肝内胆管癌の補助療法におけるカドニリマブとカペシタビンの併用の有効性および安全性に関する第II相臨床試験
研究背景と根拠：
組み合わせ肝細胞胆管癌（cHCC/CCA）は、肝細胞および胆管細胞の二重分化を示す稀な原発性肝悪性腫瘍であり、全肝癌の約0.4％-14.2％を占める。R0切除にもかかわらず、術後再発率は極めて高く（報告されたシリーズでは78.6％）、中央全生存期間はわずか9-18か月である。現在、切除後のcHCC/CCAに対する標準化された補助療法は存在しない。本研究は、カドニリマブ（PD-1とCTLA-4の両方を標的とする二重特異性抗体）とカペシタビン化学療法を併用する新規併用戦略を調査し、術後設定における抗腫瘍免疫を強化し微小転移病変を排除することで、この未充足医療ニーズに対処する可能性を探る。
研究デザイン：
これは、研究者主導で実施される前向き、単群、非盲検、多施設共同第II相臨床研究である。
介入プロトコル：
- カドニリマブ（AK104）：10 mg/kgを21日周期の第1日に60-120分間（最低60分）静脈内投与。
- カペシタビン：2500 mg/m²/日を朝夕食後30分以内に2回に分けて経口投与、14日間連続投与後7日間休薬、これで1つの21日周期を構成。
- 治療期間：治療は8周期（24週間）継続するが、以下により早期終了する場合がある：RECIST 1.1に基づく画像確認による疾患再発、許容できない毒性、同意撤回、または研究医の判断。
研究評価：
- 腫瘍評価：治療中は12週間（4周期）毎に画像評価（CT/MRI）を実施。治療後、再発のない患者は24か月まで12週間毎に画像検査を実施し、その後は3か月毎に超音波検査を実施、臨床的に適応があれば追加のMRI/CTを実施。
- 安全性モニタリング：有害事象モニタリング（NCI-CTCAE v5.0）、検査評価（血液学、生化学、凝固、甲状腺機能）、バイタルサイン、身体検査、心電図を含む包括的安全性評価を各周期に実施。
- フォローアップスケジュール：安全性フォローアップは最終カドニリマブ投与後90日間、または最終カペシタビン投与後30日間継続。生存フォローアップは治療完了後、3か月毎（±14日）に電話または診察で実施。
統計的考察：
75例のサンプルサイズは、中央無再発生存期間が12.2か月（歴史的対照）から18か月（HR=0.678）に改善することを検出するために計算され、両側α=0.05で80％の検出力を持ち、5％の脱落率を考慮している。有効性解析は完全解析セット（FAS）を使用し、無再発生存期間および全生存期間の推定にはカプラン・マイヤー法を、95％信頼区間にはクロッパー・ピアソン法を補足して使用する。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Qiang GAO, Doctor
- 電話番号：086-021-64041990-2047
- メール：gaoqiang@fudan.edu.cn
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
組み入れ基準：
- 年齢18〜75歳。
- ECOG Performance Status ≤ 1。
- 病理学的に確認された複合型肝細胞癌・肝内胆管癌（cHCC/CCA）で、R0切除が行われ、AJCC TNM病期分類（第8版、2017年）に基づきステージIB、ステージII、ステージIIIA、ステージIIIB、またはステージIA（G3）に分類されること。
- 肝外転移がないこと。
- 術後のChild-Pugh肝機能分類A；ECOG PSスコア：0-1。
- 慢性HBV感染症の対象者では、HBV-DNAが<500 IU/mLでなければならない。HBsAg陽性の患者は、「慢性B型肝炎の予防と治療に関するガイドライン（2015年）」に従って抗ウイルス療法を受けなければならない。HCV-RNA陽性の患者は、「C型肝炎の予防と治療に関するガイドライン（2015年）」に従って抗ウイルス療法を受け、肝機能が正常でなければならない。
- 適切な臓器機能を有すること。以下のように定義される：
(1) 血液学的検査（スクリーニング前14日以内に輸血または造血成長因子を使用していない）：
- ヘモグロビン（HB）≥90 g/L
- 絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L
- 血小板数（PLT）≥75×10⁹/L (2) 生化学的検査（スクリーニング前14日以内に輸血または血液製剤を使用していない）：
1) アルブミン（ALB）≥29 g/L 2) ALTおよびAST <2.5 × ULN 3) 総ビリルビン（TBIL）≤1.5 × ULN 4) クレアチニン（Cr）≤1.5 × ULN (3) 国際標準化比（INR）≤2.3、またはプロトロンビン時間（PT）の延長が正常対照範囲を超えて≤6秒。
8. 妊娠可能な女性対象者は、研究治療開始前14日以内に血清または尿妊娠検査が陰性であること、および試験期間中および研究薬最終投与後1年間、効果的かつ信頼性の高い避妊法を使用する意思があること。
9. 対象者が自発的に研究に参加し、インフォームドコンセント文書に署名し、コンプライアンスが良好で、経過観察に協力する意思があること。
10. ベースライン検査時点で腫瘍の再発または転移の証拠がないこと。
除外基準：
- 肝細胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、または肝門部胆管癌の病理学的診断。
- 腫瘍切除が不完全（非R0）、または術後病理がcHCC/CCA以外の診断を示す。
- 他の悪性腫瘍の既往または併存（皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内癌、子宮頸部上皮内癌、乳房上皮内癌など根治した限局性腫瘍を除く）。自己免疫疾患の併存（例：自己免疫性肝疾患、全身性エリテマトーデス）。
- Child-Pugh分類BまたはC；肝代償不全の兆候の既往または存在（例：腹水、肝性脳症、上部消化管出血など）。
- 遺伝性または後天性の出血性素因または血栓性素因の既知（例：血友病）。
- 研究参加前2ヶ月以内に腹部瘻孔、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の存在。
- II度以上の心筋虚血、心筋梗塞、または制御不良の不整脈（男性ではQTcF間隔≥450 ms、女性では≥470 ms；Fridericiaの式で計算したQTc間隔）。NYHA分類III-IV度の心不全または心エコー検査での左室駆出率（LVEF）<50%。
- 重度の心肺機能障害または重度の腎不全。
- 過去6ヶ月以内の血栓性/塞栓性イベントの既往（例：脳血管イベント（一過性脳虚血発作を含む）または肺塞栓症）。
- 嚥下不能、慢性下痢、または腸閉塞により薬剤投与と吸収に著しく影響する。
- 未治療の活動性肝炎（B型肝炎：HBsAg陽性で肝機能異常かつHBV-DNA≥500 IU/mL；C型肝炎：HCV-RNA陽性で肝機能異常）。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。
- スクリーニング期間中または初回投与前の活動性感染または原因不明の発熱（>38.5℃）。
- 登録前30日以内にあらゆるワクチンの接種。同種臓器または骨髄移植（肝移植を含む）の計画または既往。
- 肺線維症、間質性肺炎、塵肺、放射線肺炎、薬剤性肺炎、重度の肺機能障害、または疑われる薬剤関連肺毒性の検出と管理を妨げる可能性のある他の状態の既往または現在。
- 降圧薬で十分に制御できない高血圧（収縮期血圧≥140 mmHgまたは拡張期血圧≥90 mmHg）。
- 凝固機能障害（PT >16秒、APTT >43秒、TT >21秒、フィブリノゲン <2 g/L）、出血傾向、または継続中の血栓溶解療法または抗凝固療法。
- 初回投与前3ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または明確な出血傾向（例：消化管出血、出血性胃潰瘍、ベースライン便潜血++以上、または血管炎の存在）。
- 活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患（ぶどう膜炎、腸炎、肝炎、下垂体炎、腎炎、血管炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、気管支拡張薬を必要とする喘息などを含むがこれらに限らない）。全身的免疫抑制療法を必要としない安定状態の対象者は許容される。
- 研究薬投与前14日以内にコルチコステロイド（>10 mg/日プレドニゾン換算）または他の免疫抑制剤による全身的治療の必要性。活動性自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドおよび副腎補充療法（>10 mg/日プレドニゾン換算用量）は許容される。
- 他のPD-1抗体またはPD-1/PD-L1を標的とする他の免疫療法の既往治療。任意のモノクローナル抗体、抗血管新生標的薬、白金製剤、フルオロウラシル、または研究薬の任意の成分に対する重度のアレルギーの既知の既往。
- ワルファリンまたはヘパリンによる長期的な抗凝固療法の必要性；長期的な抗血小板療法（アスピリン≥300 mg/日またはクロピドグレル≥75 mg/日）の必要性。
- 向精神薬乱用または薬物依存の既知の既往。妊娠中または授乳中の女性。
- 研究者が研究の中止を招く可能性が高いと判断したその他の要因（例：他の重篤な疾患、有意な検査値異常、または対象者の安全性または試験データおよびサンプルの収集に影響を与える可能性を伴う家族的または社会的要因）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：カドニリマブ + カペシタビン併用療法
この群は、カドニリマブ（静脈内投与、10 mg/kg、3週間に1回）とカペシタビン（経口、2500 mg/m²/日を1日2回に分けて投与、2週間治療後1週間休薬のスケジュール）の併用療法を、最大8サイクル（24週間）まで、または疾患の再発、許容できない毒性、または他の治療中止基準が満たされるまで受ける。
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カドニリマブは、PD-1とCTLA-4の両方を標的とする二重特異性モノクローナル抗体です。
3週間ごとのサイクルの第1日に、60〜120分（60分以上）かけて10 mg/kgの用量で静脈内投与されます。
カペシタビンは、体内で5-フルオロウラシルに変換される経口化学療法プロドラッグです。
用量は1日あたり2500 mg/m²で、食後30分以内に1日2回（朝と夕方）に分けて経口投与されます。
2週間投与した後、1週間休薬することを1サイクル（3週間）とします。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無再発生存期間（RFS）
時間枠：治療開始から最初に文書化された再発、転移、またはあらゆる原因による死亡の日まで。治療中は12週間ごと（4サイクルごと）に定期的に評価され、その後治療完了後24か月まで12週間ごとに評価されます。
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がんの一次治療終了後、患者がそのがんの兆候や症状なしに生存する期間。
腫瘍の再発または転移は、放射線画像（CTまたはMRI）に基づいて判定され、RECIST 1.1基準に従って評価されます。
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治療開始から最初に文書化された再発、転移、またはあらゆる原因による死亡の日まで。治療中は12週間ごと（4サイクルごと）に定期的に評価され、その後治療完了後24か月まで12週間ごとに評価されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：治療開始からいかなる原因による死亡日まで、治療完了後24ヶ月まで3ヶ月ごと（±14日）に評価
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治療開始から患者が生存している期間。
これは治療の臨床的効果の直接的な指標です。
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治療開始からいかなる原因による死亡日まで、治療完了後24ヶ月まで3ヶ月ごと（±14日）に評価
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有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率
時間枠：最大2年間
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併用療法の安全性と忍容性は、すべての有害事象および重篤な有害事象の種類、頻度、重症度、および試験薬との関連性をモニタリングすることによって評価されます。
重症度は、国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）バージョン5.0に基づいて評価されます。
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最大2年間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍組織におけるPD-L1発現レベル
時間枠：ベースラインで評価（過去の外科的切除時に得られたアーカイブ腫瘍組織を使用）。
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手術中に採取されたアーカイブ腫瘍組織サンプルにおけるプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）タンパク質発現レベルの評価と、その臨床転帰との潜在的な関連性を評価するための探索的バイオマーカー解析
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ベースラインで評価（過去の外科的切除時に得られたアーカイブ腫瘍組織を使用）。
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- B2025-381R
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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