Étude clinique de phase II sur l'efficacité et la sécurité de la combinaison de cadonilimab et de capécitabine dans le traitement adjuvant du carcinome hépatocellulaire combiné et du cholangiocarcinome intrahépatique

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 75 ans.
2. État de performance ECOG ≤ 1.
3. Carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome intrahépatique combinés (cHCC/CCA) confirmés par anatomopathologie, avec résection R0 et classés comme stade IB, stade II, stade IIIA, stade IIIB ou stade IA (G3) selon le système de stadification TNM de l'AJCC (8ᵉ édition, 2017).
4. Aucune métastase extrahépatique.
5. Fonction hépatique postopératoire classe A de Child-Pugh ; score ECOG PS : 0-1.
6. Pour les sujets ayant une infection chronique par le VHB, l'ADN du VHB doit être <500 UI/mL. Les patients positifs pour l'AgHBs doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux « Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique (2015) ». Les patients positifs pour l'ARN du VHC doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux « Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite C (2015) » et avoir une fonction hépatique normale.
7. Fonction organique adéquate, définie comme suit :

(1) Tests hématologiques (pas de transfusion sanguine ou d'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours précédant le dépistage) :

1. Hémoglobine (HB) ≥90 g/L
2. Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Numération plaquettaire (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Tests biochimiques (pas de transfusion sanguine ou de produits sanguins dans les 14 jours précédant le dépistage) :

1) Albumine (ALB) ≥29 g/L 2) ALT et AST <2,5 × LSN 3) Bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 × LSN 4) Créatinine (Cr) ≤1,5 × LSN (3) Rapport international normalisé (INR) ≤2,3, ou temps de prothrombine (TP) prolongé ≤6 secondes au-delà de la plage de contrôle normale.

8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude et être disposées à utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant l'essai et pendant un an après la dernière dose du médicament de l'étude.

9. Les sujets participent volontairement à l'étude, signent le formulaire de consentement éclairé, ont une bonne observance et sont disposés à coopérer pour le suivi.

10. Aucune preuve de récidive tumorale ou de métastase à l'examen de base.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic anatomopathologique de carcinome hépatocellulaire (CHC), de cholangiocarcinome intrahépatique (CCI) ou de cholangiocarcinome hilaire.
2. Résection tumorale incomplète (non-R0), ou anatomo-pathologie postopératoire indiquant un diagnostic autre que cHCC/CCA.
3. Antécédents ou autres tumeurs malignes concomitantes, à l'exception des tumeurs localisées guéries telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome in situ du sein, etc. Maladies auto-immunes concomitantes (par exemple, maladie hépatique auto-immune, lupus érythémateux disséminé).
4. Classe B ou C de Child-Pugh ; antécédents ou présence de manifestations de décompensation hépatique (par exemple, ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie digestive haute, etc.).
5. Tendances hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquises connues, telles que l'hémophilie.
6. Présence de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 2 mois précédant la participation à l'étude.
7. Ischémie myocardique de grade II ou supérieur, infarctus du myocarde ou arythmies mal contrôlées (y compris un intervalle QTcF ≥450 ms pour les hommes ou ≥470 ms pour les femmes ; intervalle QTc calculé par la formule de Fridericia). Insuffisance cardiaque de classe III-IV de la NYHA ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % à l'échocardiographie.
8. Dysfonctionnement cardiopulmonaire sévère ou insuffisance rénale sévère.
9. Antécédents d'événements thrombotiques/emboliques au cours des 6 derniers mois, tels que des événements cérébrovasculaires (y compris les accidents ischémiques transitoires) ou une embolie pulmonaire.
10. Incapacité à avaler, diarrhée chronique ou obstruction intestinale qui affecte de manière significative l'administration et l'absorption des médicaments.
11. Hépatite active non traitée (Hépatite B : AgHBs positif avec fonction hépatique anormale et ADN du VHB ≥500 UI/mL ; Hépatite C : ARN du VHC positif avec fonction hépatique anormale).
12. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Infection active ou fièvre inexpliquée (>38,5 °C) survenant pendant la période de dépistage ou avant la première dose.
14. Réception de tout vaccin dans les 30 jours précédant l'inclusion. Antécédents planifiés ou antérieurs de transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique, y compris la transplantation hépatique.
15. Antécédents ou présence actuelle de fibrose pulmonaire, de pneumopathie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonite radique, de pneumonie médicamenteuse, de fonction pulmonaire gravement altérée ou d'autres conditions pouvant interférer avec la détection et la gestion de la toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
16. Hypertension qui ne peut pas être bien contrôlée par un traitement antihypertenseur (pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg).
17. Trouble de la coagulation (TP >16 s, TCA >43 s, TT >21 s, Fibrinogène <2 g/L), tendance hémorragique ou traitement thrombolytique ou anticoagulant en cours.
18. Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique définie dans les 3 mois précédant la première dose, tels qu'une hémorragie gastro-intestinale, un ulcère gastrique hémorragique, un test de sang occulte fécal de base ++ ou plus, ou présence de vascularite.
19. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (y compris, mais sans s'y limiter, l'uvéite, l'entérite, l'hépatite, l'hypophysite, la néphrite, la vascularite, l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie, l'asthme nécessitant des bronchodilatateurs, etc.). Les sujets dans un état stable ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique sont autorisés.
20. Nécessité d'un traitement systémique par corticostéroïdes (>10 mg/jour équivalent prednisone) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et le traitement de remplacement surrénalien à des doses >10 mg/jour équivalent prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
21. Traitement antérieur par d'autres anticorps anti-PD-1 ou autre immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1. Antécédents connus d'allergie grave à tout anticorps monoclonal, aux médicaments ciblés anti-angiogéniques, aux agents à base de platine, au fluorouracile ou à tout composant des médicaments de l'étude.
22. Nécessité d'un traitement anticoagulant à long terme par warfarine ou héparine ; nécessité d'un traitement antiplaquettaire à long terme (aspirine ≥300 mg/jour ou clopidogrel ≥75 mg/jour).
23. Antécédents connus d'abus de psychotropes ou de toxicomanie. Femmes enceintes ou allaitantes.
24. Tout autre facteur considéré par l'investigateur comme susceptible d'entraîner une interruption prématurée de l'étude, tel que d'autres maladies graves, des anomalies de laboratoire significatives ou des facteurs familiaux ou sociaux accompagnateurs pouvant affecter la sécurité du sujet ou la collecte des données et échantillons de l'essai.