Faza II badania klinicznego dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji Cadonilimabu i Kapecytabiny w terapii adjuwantowej skojarzonego raka wątrobowokomórkowego i wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18–75 lat.
2. Stan sprawności wg skali ECOG ≤ 1.
3. Potwierdzone patologicznie połączone rakowiak wątrobowokomórkowy i wewnątrzwątrobowe rakowiak dróg żółciowych (cHCC/CCA), z resekcją R0 i sklasyfikowane jako stadium IB, stadium II, stadium IIIA, stadium IIIB lub stadium IA (G3) według systemu klasyfikacji TNM AJCC (8. wydanie, 2017).
4. Brak przerzutów pozawątrobowych.
5. Pooperacyjna czynność wątroby wg skali Child-Pugh klasa A; wynik ECOG PS: 0–1.
6. Dla pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, HBV-DNA musi być <500 IU/mL. Pacjenci HBsAg-dodatni muszą otrzymywać terapię przeciwwirusową zgodnie z „Wytycznymi zapobiegania i leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B (2015)”. Pacjenci HCV-RNA dodatni muszą otrzymywać terapię przeciwwirusową zgodnie z „Wytycznymi zapobiegania i leczenia zapalenia wątroby typu C (2015)” i mieć prawidłową czynność wątroby.
7. Prawidłowa czynność narządów, zdefiniowana następująco:

(1) Badania hematologiczne (bez przetoczenia krwi lub użycia czynników wzrostu krwiotworzenia w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):

1. Hemoglobina (HB) ≥90 g/L
2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Badania biochemiczne (bez przetoczenia krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):

1) Albumina (ALB) ≥29 g/L 2) ALT i AST <2,5 × GGN 3) Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 × GGN 4) Kreatynina (Cr) ≤1,5 × GGN (3) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub wydłużenie czasu protrombinowego (PT) ≤6 sekund poza zakresem kontrolnym.

8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego i być gotowe do stosowania skutecznych i niezawodnych metod antykoncepcji podczas badania oraz przez rok po ostatniej dawce leku badawczego.

9. Pacjenci dobrowolnie przystępują do badania, podpisują formularz świadomej zgody, mają dobrą zgodność i są gotowi współpracować w obserwacji.

10. Brak dowodów na nawrót lub przerzuty guza w badaniu wyjściowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie patologiczne raka wątrobowokomórkowego (HCC), wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (ICC) lub raka wnęki wątroby.
2. Niecałkowita resekcja guza (nie-R0) lub patologia pooperacyjna wskazująca na rozpoznanie inne niż cHCC/CCA.
3. Wywiad lub współwystępowanie innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem wyleczonych guzów miejscowych, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi itp. Współwystępujące choroby autoimmunologiczne (np. autoimmunologiczna choroba wątroby, toczeń rumieniowaty układowy).
4. Klasa B lub C wg Child-Pugh; wywiad lub obecność objawów niewydolności wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego itp.).
5. Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień lub zakrzepicy, np. hemofilia.
6. Obecność przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 2 miesięcy przed udziałem w badaniu.
7. Niedokrwienie mięśnia sercowego II stopnia lub wyższe, zawał mięśnia sercowego lub słabo kontrolowane zaburzenia rytmu (w tym odstęp QTcF ≥450 ms dla mężczyzn lub ≥470 ms dla kobiet; odstęp QTc obliczony wzorem Fridericii). Niewydolność serca III–IV klasy wg NYHA lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w echokardiografii.
8. Czynność sercowo-płucna lub ciężka niewydolność nerek.
9. Wywiad zdarzeń zakrzepowych/zatorowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takich jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający atak niedokrwienny) lub zatorowość płucna.
10. Niezdolność do połykania, przewlekła biegunka lub niedrożność jelit, które znacząco wpływają na podawanie i wchłanianie leku.
11. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby (WZW typu B: HBsAg dodatni z nieprawidłową czynnością wątroby i HBV-DNA ≥500 IU/mL; WZW typu C: HCV-RNA dodatni z nieprawidłową czynnością wątroby).
12. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
13. Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka (>38,5°C) występująca w okresie badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką.
14. Otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją. Planowany lub wcześniejszy wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub szpiku kostnego, w tym przeszczepu wątroby.
15. Wywiad lub obecność zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, ciężko upośledzonej czynności płuc lub innych stanów, które mogą zakłócać wykrywanie i postępowanie w przypadku podejrzewanego polekowego uszkodzenia płuc.
16. Nadciśnienie, które nie może być dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg).
17. Zaburzenia krzepnięcia (PT >16 s, APTT >43 s, TT >21 s, fibrynogen <2 g/L), skłonność do krwawień lub trwająca terapia trombolityczna lub przeciwzakrzepowa.
18. Znaczne klinicznie istotne objawy krwawienia lub określona skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka, utajona krew w kale ++ lub wyższa w badaniu wyjściowym lub obecność zapalenia naczyń.
19. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (w tym, ale nie ograniczając się do zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia wątroby, zapalenia przysadki, zapalenia nerek, zapalenia naczyń, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy, astmy wymagającej leków rozszerzających oskrzela itp.). Dopuszcza się pacjentów w stanie stabilnym nie wymagających ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.
20. Wymaganie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg/dzień równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem leku badawczego. Wziewne lub miejscowe steroidy i terapia zastępcza nadnerczy w dawkach >10 mg/dzień równoważnika prednizonu są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
21. Wcześniejsze leczenie innymi przeciwciałami PD-1 lub inną immunoterapią ukierunkowaną na PD-1/PD-L1. Znany wywiad ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne, leki celowane antyangiogenne, związki platyny, fluorouracyl lub jakikolwiek składnik leków badawczych.
22. Wymaganie długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej z warfaryną lub heparyną; wymaganie długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna ≥300 mg/dzień lub klopidogrel ≥75 mg/dzień).
23. Znany wywiad nadużywania leków psychotropowych lub uzależnienia od narkotyków. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
24. Jakikolwiek inny czynnik uznany przez badacza za prawdopodobnie prowadzący do przedwczesnego zakończenia badania, taki jak inne ciężkie choroby, istotne nieprawidłowości laboratoryjne lub towarzyszące czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta lub zbieranie danych i próbek z badania.