Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Cadonilimab und Capecitabin in der adjuvanten Therapie bei kombiniertem hepatozellulärem Karzinom und intrahepatischem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 Jahre.
2. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
3. Pathologisch bestätigtes kombiniertes hepatozelluläres Karzinom und intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (cHCC/CCA) mit R0-Resektion und Klassifizierung als Stadium IB, Stadium II, Stadium IIIA, Stadium IIIB oder Stadium IA (G3) gemäß AJCC-TNM-Staging-System (8. Auflage, 2017).
4. Keine extrahepatische Metastasierung.
5. Postoperativer Child-Pugh-Leberfunktionsstatus A; ECOG-PS-Score: 0-1.
6. Für Probanden mit chronischer HBV-Infektion muss die HBV-DNA <500 IU/mL betragen. HBsAg-positive Patienten müssen eine antivirale Therapie gemäß den „Richtlinien zur Prävention und Behandlung der chronischen Hepatitis B (2015)“ erhalten. HCV-RNA-positive Patienten müssen eine antivirale Therapie gemäß den „Richtlinien zur Prävention und Behandlung der Hepatitis C (2015)“ erhalten und eine normale Leberfunktion aufweisen.
7. Ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

(1) Hämatologische Tests (keine Bluttransfusion oder Verwendung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

1. Hämoglobin (HB) ≥90 g/L
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Biochemische Tests (keine Bluttransfusion oder Blutprodukte innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

1) Albumin (ALB) ≥29 g/L 2) ALT und AST <2,5 × ULN 3) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN 4) Kreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN (3) International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 oder Prothrombinzeit (PT)-Verlängerung ≤6 Sekunden über den normalen Kontrollbereich hinaus.

8. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie und für ein Jahr nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

9. Probanden treten freiwillig der Studie bei, unterzeichnen die Einverständniserklärung, haben gute Compliance und sind bereit, mit der Nachsorge zusammenzuarbeiten.

10. Kein Hinweis auf Tumorrezidiv oder Metastasierung bei der Basisuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

1. Pathologische Diagnose von hepatozellulärem Karzinom (HCC), intrahepatischem cholangiozellulärem Karzinom (ICC) oder hilärem cholangiozellulärem Karzinom.
2. Unvollständige Tumorresektion (nicht-R0) oder postoperative Pathologie, die auf eine andere Diagnose als cHCC/CCA hinweist.
3. Anamnese oder gleichzeitiges Vorliegen anderer Malignome, außer geheilten lokalisierten Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs in situ usw. Gleichzeitige Autoimmunerkrankungen (z. B. autoimmune Lebererkrankung, systemischer Lupus erythematodes).
4. Child-Pugh-Klasse B oder C; Anamnese oder Vorliegen von Manifestationen der Leberdekompensation (z. B. Aszites, hepatische Enzephalopathie, obere gastrointestinale Blutung usw.).
5. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- oder Thromboseneigung, wie Hämophilie.
6. Vorhandensein von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 2 Monaten vor Studienteilnahme.
7. Myokardischämie Grad II oder höher, Myokardinfarkt oder schlecht kontrollierte Arrhythmien (einschließlich QTcF-Intervall ≥450 ms für Männer oder ≥470 ms für Frauen; QTc-Intervall berechnet nach Fridericia-Formel). Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III-IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% im Echokardiogramm.
8. Schwere kardiopulmonale Dysfunktion oder schwere Niereninsuffizienz.
9. Anamnese von thrombotischen/embolischen Ereignissen innerhalb der letzten 6 Monate, wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke) oder Lungenembolie.
10. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall oder Darmobstruktion, die die Verabreichung und Absorption von Medikamenten erheblich beeinträchtigen.
11. Unbehandelte aktive Hepatitis (Hepatitis B: HBsAg positiv mit abnormaler Leberfunktion und HBV-DNA ≥500 IU/mL; Hepatitis C: HCV-RNA positiv mit abnormaler Leberfunktion).
12. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
13. Aktive Infektion oder unerklärtes Fieber (>38,5°C) während des Screening-Zeitraums oder vor der ersten Dosis.
14. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung. Geplante oder frühere Anamnese von allogener Organ- oder Knochenmarktransplantation, einschließlich Lebertransplantation.
15. Anamnese oder aktuelles Vorliegen von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamentenassoziierter Pneumonie, schwer eingeschränkter Lungenfunktion oder anderen Zuständen, die die Erkennung und Behandlung von verdächtiger medikamentenassoziierter Lungentoxizität beeinträchtigen könnten.
16. Hypertonie, die mit blutdrucksenkender Medikation nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg).
17. Gerinnungsdysfunktion (PT >16s, APTT >43s, TT >21s, Fibrinogen <2 g/L), Blutungsneigung oder laufende thrombolytische oder antikoagulative Therapie.
18. Signifikante klinisch signifikante Blutungssymptome oder definitive Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür, basaler Stuhlokkultbluttest ++ oder höher oder Vorhandensein von Vaskulitis.
19. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Vaskulitis, Hyperthyreose, Hypothyreose, Asthma, das Bronchodilatatoren erfordert, usw.). Probanden in einem stabilen Zustand, die keine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, sind erlaubt.
20. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatztherapie in Dosen >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt.
21. Vorherige Behandlung mit anderen PD-1-Antikörpern oder anderer Immuntherapie, die auf PD-1/PD-L1 abzielt. Bekannte Anamnese schwerer Allergie gegen einen monoklonalen Antikörper, antiangiogenetische Zielmedikamente, Platinmittel, Fluorouracil oder eine Komponente der Studienmedikamente.
22. Erfordernis einer langfristigen Antikoagulationstherapie mit Warfarin oder Heparin; Erfordernis einer langfristigen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin ≥300 mg/Tag oder Clopidogrel ≥75 mg/Tag).
23. Bekannte Anamnese von Missbrauch psychotroper Substanzen oder Drogenabhängigkeit. Schwangere oder stillende Frauen.
24. Jeder andere Faktor, der nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führen könnte, wie andere schwere Erkrankungen, signifikante Laboranomalien oder begleitende familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Probanden oder die Erhebung von Studiendaten und -proben beeinträchtigen könnten.