Estudo Clínico de Fase II sobre a Eficácia e Segurança da Combinação de Cadonilimab e Capecitabina na Terapêutica Adjuvante para Carcinoma Hepatocelular e Colangiocarcinoma Intra-Hepático Combinados

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos.
2. Estado de Performance ECOG ≤ 1.
3. Diagnóstico patológico confirmado de carcinoma hepatocelular combinado e colangiocarcinoma intra-hepático (cHCC/CCA), com ressecção R0 e classificado como Estádio IB, Estádio II, Estádio IIIA, Estádio IIIB, ou Estádio IA (G3) de acordo com o Sistema de Estadiamento TNM da AJCC (8ª Edição, 2017).
4. Sem metástase extra-hepática.
5. Função hepática pós-operatória classe A de Child-Pugh; pontuação ECOG PS: 0-1.
6. Para sujeitos com infeção crónica por VHB, o ADN-VHB deve ser <500 UI/mL. Doentes HBsAg-positivos devem receber terapia antiviral de acordo com as "Diretrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica (2015)". Doentes ARN-VHC positivos devem receber terapia antiviral de acordo com as "Diretrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite C (2015)" e ter função hepática normal.
7. Função orgânica adequada, definida como segue:

(1) Testes hematológicos (sem transfusão de sangue ou uso de fatores de crescimento hematopoiético nos 14 dias anteriores ao rastreio):

1. Hemoglobina (HB) ≥90 g/L
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Testes bioquímicos (sem transfusão de sangue ou produtos sanguíneos nos 14 dias anteriores ao rastreio):

1) Albumina (ALB) ≥29 g/L 2) ALT e AST <2,5 × LSN 3) Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 × LSN 4) Creatinina (Cr) ≤1,5 × LSN (3) Razão Normalizada Internacional (INR) ≤2,3, ou prolongamento do Tempo de Protrombina (PT) ≤6 segundos além do intervalo de controlo normal.

8. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo nos 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo e estar dispostas a usar métodos contracetivos eficazes e fiáveis durante o ensaio e durante um ano após a última dose do fármaco do estudo.

9. Os sujeitos aderem voluntariamente ao estudo, assinam o formulário de consentimento informado, têm boa adesão e estão dispostos a cooperar com o seguimento.

10. Sem evidência de recidiva ou metástase tumoral no exame basal.

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico patológico de carcinoma hepatocelular (HCC), colangiocarcinoma intra-hepático (ICC) ou colangiocarcinoma hilar.
2. Ressecção tumoral incompleta (não-R0), ou patologia pós-operatória indicando um diagnóstico diferente de cHCC/CCA.
3. História ou presença concomitante de outras neoplasias malignas, exceto tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro da bexiga superficial, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, etc. Doenças autoimunes concomitantes (ex.: doença hepática autoimune, lúpus eritematoso sistémico).
4. Classe B ou C de Child-Pugh; história ou presença de manifestações de descompensação hepática (ex.: ascite, encefalopatia hepática, hemorragia gastrointestinal superior, etc.).
5. Tendências hemorrágicas ou trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas, como hemofilia.
6. Presença de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal nos 2 meses anteriores à participação no estudo.
7. Isquemia miocárdica de grau II ou superior, enfarte do miocárdio, ou arritmias mal controladas (incluindo intervalo QTcF ≥450 ms para homens ou ≥470 ms para mulheres; intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia). Insuficiência cardíaca de classe III-IV da NYHA ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% na ecocardiografia.
8. Disfunção cardiopulmonar grave ou insuficiência renal grave.
9. História de eventos trombóticos/embólicos nos últimos 6 meses, como eventos cerebrovasculares (incluindo ataque isquémico transitório) ou embolia pulmonar.
10. Incapacidade de deglutição, diarreia crónica ou obstrução intestinal que afete significativamente a administração e absorção do fármaco.
11. Hepatite ativa não tratada (Hepatite B: HBsAg positivo com função hepática anormal e ADN-VHB ≥500 UI/mL; Hepatite C: ARN-VHC positivo com função hepática anormal).
12. Infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).
13. Infeção ativa ou febre inexplicável (>38,5°C) ocorrendo durante o período de rastreio ou antes da primeira dose.
14. Receção de qualquer vacina nos 30 dias anteriores à inscrição. Planeado ou história prévia de transplante alogénico de órgão ou medula óssea, incluindo transplante hepático.
15. História ou presença atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada com fármacos, função pulmonar gravemente comprometida, ou outras condições que possam interferir com a deteção e gestão de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com o fármaco.
16. Hipertensão que não pode ser bem controlada com medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg).
17. Disfunção de coagulação (PT >16s, APTT >43s, TT >21s, Fibrinogénio <2 g/L), tendência hemorrágica, ou terapia trombolítica ou anticoagulante em curso.
18. Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida dentro de 3 meses antes da primeira dose, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto fecal basal ++ ou superior, ou presença de vasculite.
19. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (incluindo, mas não limitada a, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, nefrite, vasculite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, asma requiring broncodilatadores, etc.). São permitidos sujeitos em estado estável que não necessitem de terapia imunossupressora sistémica.
20. Necessidade de tratamento sistémico com corticosteroides (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outros imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo. São permitidos esteroides inalados ou tópicos e terapia de substituição adrenal em doses >10 mg/dia equivalente de prednisona na ausência de doença autoimune ativa.
21. Tratamento prévio com outros anticorpos PD-1 ou outra imunoterapia direcionada a PD-1/PD-L1. História conhecida de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal, fármacos-alvo antiangiogénicos, agentes de platina, fluorouracilo, ou qualquer componente dos fármacos do estudo.
22. Necessidade de terapia anticoagulante a longo prazo com varfarina ou heparina; necessidade de terapia antiplaquetária a longo prazo (aspirina ≥300 mg/dia ou clopidogrel ≥75 mg/dia).
23. História conhecida de abuso de fármacos psiotrópicos ou toxicodependência. Mulheres grávidas ou a amamentar.
24. Qualquer outro fator considerado pelo investigador como provável de levar à terminação prematura do estudo, como outras doenças graves, anomalias laboratoriais significativas, ou fatores familiares ou sociais concomitantes que possam afetar a segurança do sujeito ou a recolha de dados e amostras do ensaio.