Fáze II klinické studie o účinnosti a bezpečnosti kombinace Cadonilimabu a Kapecitabinu v adjuvantní terapii kombinovaného hepatocelulárního karcinomu a intrahepatálního cholangiokarcinomu

Kriteria zařazení:

1. Věk 18–75 let.
2. ECOG Performance Status ≤ 1.
3. Patologicky potvrzený kombinovaný hepatocelulární karcinom a intrahepatální cholangiokarcinom (cHCC/CCA) s R0 resekcí a klasifikovaný jako stadium IB, stadium II, stadium IIIA, stadium IIIB nebo stadium IA (G3) podle AJCC TNM stagingového systému (8. vydání, 2017).
4. Žádná extrahepatální metastáza.
5. Pooperační Child-Pugh klasifikace jaterních funkcí A; skóre ECOG PS: 0–1.
6. U subjektů s chronickou infekcí HBV musí být HBV-DNA <500 IU/mL. Pacienti HBsAg-pozitivní musí dostávat antivirovou léčbu podle „Pokynů pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B (2015)“. Pacienti HCV-RNA pozitivní musí dostávat antivirovou léčbu podle „Pokynů pro prevenci a léčbu hepatitidy C (2015)“ a mít normální jaterní funkce.
7. Dostatečná funkce orgánů, definovaná následovně:

(1) Hematologické testy (bez krevní transfuze nebo použití hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před screeningem):

1. Hemoglobin (HB) ≥90 g/L
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Počet trombocytů (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Biochemické testy (bez krevní transfuze nebo krevních produktů do 14 dnů před screeningem):

1) Albumin (ALB) ≥29 g/L 2) ALT a AST <2,5 × ULN 3) Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN 4) Kreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN (3) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤2,3 nebo prodloužení protrombinového času (PT) ≤6 sekund nad normální kontrolní rozsah.

8. Ženské subjekty schopné otěhotnět musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 14 dnů před zahájením studie a musí být ochotny používat účinné a spolehlivé metody antikoncepce během studie a po dobu jednoho roku po poslední dávce studijního léku.

9. Subjekty se do studie dobrovolně zapojí, podepíší informovaný souhlas, mají dobrou spolupráci a jsou ochotny spolupracovat s následným sledováním.

10. Žádný důkaz recidivy nádoru nebo metastáz při výchozím vyšetření.

Kriteria vyloučení:

1. Patologická diagnóza hepatocelulárního karcinomu (HCC), intrahepatálního cholangiokarcinomu (ICC) nebo hilárního cholangiokarcinomu.
2. Neúplná resekce nádoru (ne-R0) nebo pooperační patologie ukazující diagnózu jinou než cHCC/CCA.
3. Anamnéza nebo současný výskyt jiných malignit, kromě vyléčených lokalizovaných nádorů, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního hrdla, karcinom in situ prsu atd. Současná autoimunitní onemocnění (např. autoimunitní jaterní onemocnění, systémový lupus erythematodes).
4. Child-Pugh třída B nebo C; anamnéza nebo přítomnost projevů jaterní dekompenzace (např. ascites, jaterní encefalopatie, krvácení z horní části gastrointestinálního traktu atd.).
5. Známé dědičné nebo získané krvácivé nebo trombotické tendence, jako je hemofilie.
6. Přítomnost břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 2 měsíců před účastí ve studii.
7. Ischémie myokardu II. stupně nebo vyššího, infarkt myokardu nebo špatně kontrolované arytmie (včetně intervalu QTcF ≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen; QTc interval vypočtený Fridericiho formulí). Srdeční selhání NYHA třídy III–IV nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % na echokardiografii.
8. Těžká kardiopulmonální dysfunkce nebo těžká renální insuficience.
9. Anamnéza trombotických/embolických příhod za posledních 6 měsíců, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodné ischemické ataky) nebo plicní embolie.
10. Neschopnost polykat, chronický průjem nebo střevní obstrukce, které významně ovlivňují podávání a vstřebávání léku.
11. Neléčená aktivní hepatitida (Hepatitida B: HBsAg pozitivní s abnormální jaterní funkcí a HBV-DNA ≥500 IU/mL; Hepatitida C: HCV-RNA pozitivní s abnormální jaterní funkcí).
12. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
13. Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka (>38,5 °C) vyskytující se během screeningového období nebo před první dávkou.
14. Příjem jakéhokoli očkování do 30 dnů před zařazením. Plánovaná nebo předchozí anamnéza transplantace alogenního orgánu nebo kostní dřeně, včetně transplantace jater.
15. Anamnéza nebo současná přítomnost plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonitidy, léčebně indukované pneumonie, těžce porušené plicní funkce nebo jiných stavů, které mohou interferovat s detekcí a managementem podezření na léčebně indukovanou plicní toxicitu.
16. Hypertenze, která nemůže být dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg).
17. Porucha srážlivosti (PT >16 s, APTT >43 s, TT >21 s, fibrinogen <2 g/L), krvácivá tendence nebo probíhající trombolytická nebo antikoagulační terapie.
18. Významné klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní krvácivá tendence do 3 měsíců před první dávkou, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, výchozí okultní krvácení ve stolici ++ nebo vyšší, nebo přítomnost vaskulitidy.
19. Aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění (včetně, ale ne pouze, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, hypofyzitidy, nefritidy, vaskulitidy, hypertyreózy, hypotyreózy, astmatu vyžadujícího bronchodilatancia atd.). Subjekty ve stabilním stavu nevyžadující systémovou imunosupresivní terapii jsou povoleny.
20. Potřeba systémové léčby kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivy do 14 dnů před podáním studijního léku. Inhalační nebo topické steroidy a substituční terapie nadledvin v dávkách >10 mg/den ekvivalentu prednisonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
21. Předchozí léčba jinými protilátkami proti PD-1 nebo jinou imunoterapií cílenou na PD-1/PD-L1. Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku, antiangiogenní cílené léky, platinové přípravky, fluorouracil nebo jakoukoli složku studijních léků.
22. Potřeba dlouhodobé antikoagulační léčby warfarinem nebo heparinem; potřeba dlouhodobé antiagregační terapie (kyselina acetylsalicylová ≥300 mg/den nebo klopidogrel ≥75 mg/den).
23. Známá anamnéza zneužívání psychotropních léků nebo drogová závislost. Těhotné nebo kojící ženy.
24. Jakýkoli jiný faktor, který podle vyšetřovatele pravděpodobně povede k předčasnému ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění, významné laboratorní abnormality nebo doprovodné rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo sběr údajů a vzorků studie.