Фаза II клинического исследования эффективности и безопасности комбинации кадонилимаба и капецитабина в адъювантной терапии комбинированной гепатоцеллюлярной карциномы и внутрипеченочной холангиокарциномы

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет.
2. Статус работоспособности по шкале ECOG ≤ 1.
3. Патоморфологически подтвержденный комбинированный гепатоцеллюлярный рак и внутрипеченочная холангиокарцинома (cHCC/CCA) с R0-резекцией и стадией IB, II, IIIA, IIIB или IA (G3) согласно системе стадирования AJCC TNM (8-е издание, 2017 г.).
4. Отсутствие внепеченочных метастазов.
5. Послеоперационный класс функции печени по Чайлд-Пью A; оценка по шкале ECOG PS: 0-1.
6. Для пациентов с хронической HBV-инфекцией уровень HBV-ДНК должен быть <500 МЕ/мл. HBsAg-положительные пациенты должны получать противовирусную терапию в соответствии с «Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита B (2015 г.)». HCV-РНК-положительные пациенты должны получать противовирусную терапию в соответствии с «Руководством по профилактике и лечению гепатита C (2015 г.)» и иметь нормальную функцию печени.
7. Адекватная функция органов, определяемая следующим образом:

(1) Гематологические тесты (без переливания крови или использования гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до скрининга):

1. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л
2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л
3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10⁹/л (2) Биохимические тесты (без переливания крови или препаратов крови в течение 14 дней до скрининга):

1) Альбумин (ALB) ≥29 г/л 2) АЛТ и АСТ <2,5 × ВГН 3) Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 × ВГН 4) Креатинин (Cr) ≤1,5 × ВГН (3) Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или удлинение протромбинового времени (ПВ) ≤6 секунд сверх нормального контрольного диапазона.

8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала исследования и быть готовыми использовать эффективные и надежные методы контрацепции во время испытания и в течение одного года после последней дозы исследуемого препарата.

9. Пациенты добровольно присоединяются к исследованию, подписывают информированное согласие, имеют хорошую приверженность и готовы сотрудничать с последующим наблюдением.

10. Отсутствие признаков рецидива опухоли или метастазов при базовом обследовании.

Критерии исключения:

1. Патоморфологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), внутрипеченочной холангиокарциномы (ВХК) или холангиокарциномы ворот печени.
2. Неполная резекция опухоли (не-R0) или послеоперационная патология, указывающая на диагноз, отличный от cHCC/CCA.
3. Анамнез или наличие других злокачественных новообразований, за исключением излеченных локализованных опухолей, таких как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак простаты in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ и т.д. Сопутствующие аутоиммунные заболевания (например, аутоиммунное заболевание печени, системная красная волчанка).
4. Класс B или C по Чайлд-Пью; анамнез или наличие проявлений печеночной декомпенсации (например, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из верхних отделов ЖКТ и т.д.).
5. Известные наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям или тромбозам, такие как гемофилия.
6. Наличие абдоминального свища, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса в течение 2 месяцев до участия в исследовании.
7. Ишемия миокарда II степени или выше, инфаркт миокарда или плохо контролируемые аритмии (включая интервал QTcF ≥450 мс для мужчин или ≥470 мс для женщин; интервал QTc рассчитывается по формуле Фридеричи). Сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным эхокардиографии.
8. Тяжелая кардиопульмональная дисфункция или тяжелая почечная недостаточность.
9. Анамнез тромботических/эмболических событий в течение последних 6 месяцев, таких как цереброваскулярные события (включая транзиторную ишемическую атаку) или тромбоэмболия легочной артерии.
10. Невозможность глотания, хроническая диарея или кишечная непроходимость, существенно влияющие на введение и всасывание препарата.
11. Нелеченный активный гепатит (Гепатит B: HBsAg-положительный с нарушением функции печени и HBV-ДНК ≥500 МЕ/мл; Гепатит C: HCV-РНК-положительный с нарушением функции печени).
12. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Активная инфекция или необъяснимая лихорадка (>38,5°C), возникающая в период скрининга или до первой дозы.
14. Получение любой вакцины в течение 30 дней до включения. Планируемая или предшествующая история трансплантации аллогенного органа или костного мозга, включая трансплантацию печени.
15. Анамнез или текущее наличие легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевого пневмонита, лекарственно-индуцированной пневмонии, тяжелого нарушения функции легких или других состояний, которые могут мешать выявлению и ведению подозреваемой легочной токсичности, связанной с препаратом.
16. Артериальная гипертензия, которая не может быть хорошо контролируема антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст.).
17. Нарушение коагуляции (ПВ >16 с, АЧТВ >43 с, ТВ >21 с, фибриноген <2 г/л), склонность к кровотечениям или текущая тромболитическая или антикоагулянтная терапия.
18. Значительные клинически значимые симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до первой дозы, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, базовый скрытый кровь в кале ++ или выше, или наличие васкулита.
19. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (включая, но не ограничиваясь увеитом, энтеритом, гепатитом, гипофизитом, нефритом, васкулитом, гипертиреозом, гипотиреозом, астмой, требующей бронходилататоров и т.д.). Допускаются пациенты в стабильном состоянии, не требующие системной иммуносупрессивной терапии.
20. Необходимость системного лечения кортикостероидами (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечников в дозах >10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
21. Предшествующее лечение другими антителами к PD-1 или другой иммунотерапией, нацеленной на PD-1/PD-L1. Известный анамнез тяжелой аллергии на любые моноклональные антитела, антиангиогенные таргетные препараты, препараты платины, фторурацил или любой компонент исследуемых препаратов.
22. Необходимость длительной антикоагулянтной терапии варфарином или гепарином; необходимость длительной антиагрегантной терапии (аспирин ≥300 мг/день или клопидогрел ≥75 мг/день).
23. Известный анамнез злоупотребления психотропными препаратами или наркомании. Беременные или кормящие женщины.
24. Любой другой фактор, который, по мнению исследователя, вероятно приведет к преждевременному прекращению исследования, такой как другие тяжелые заболевания, значительные лабораторные отклонения или сопутствующие семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента или сбор данных и образцов испытания.