Fase II klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van Cadonilimab en Capecitabine in adjuvante therapie voor gecombineerd hepatocellulair carcinoom en intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar.
2. ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
3. Pathologisch bevestigd gecombineerd hepatocellulair carcinoom en intrahepatisch cholangiocarcinoom (cHCC/CCA), met R0-resectie en geclassificeerd als stadium IB, stadium II, stadium IIIA, stadium IIIB of stadium IA (G3) volgens het AJCC TNM-stageringssysteem (8e editie, 2017).
4. Geen extrahepatische metastasen.
5. Postoperatieve Child-Pugh-leverfunctieklasse A; ECOG PS-score: 0-1.
6. Voor proefpersonen met chronische HBV-infectie moet HBV-DNA <500 IU/mL zijn. HBsAg-positieve patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de "Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B (2015)". HCV-RNA-positieve patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de "Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Hepatitis C (2015)" en een normale leverfunctie hebben.
7. Voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

(1) Hematologische tests (geen bloedtransfusie of gebruik van hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen vóór screening):

1. Hemoglobine (HB) ≥90 g/L
2. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L
3. Bloedplaatjestelling (PLT) ≥75×10⁹/L (2) Biochemische tests (geen bloedtransfusie of bloedproducten binnen 14 dagen vóór screening):

1) Albumine (ALB) ≥29 g/L 2) ALT en AST <2,5 × ULN 3) Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 × ULN 4) Creatinine (Cr) ≤1,5 × ULN (3) International Normalized Ratio (INR) ≤2,3, of protrombinetijd (PT)-verlenging ≤6 seconden buiten het normale controlebereik.

8. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben en bereid zijn om effectieve en betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studie en gedurende één jaar na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.

9. Proefpersonen nemen vrijwillig deel aan de studie, ondertekenen de geïnformeerde toestemmingsvorm, hebben een goede therapietrouw en zijn bereid mee te werken aan follow-up.

10. Geen bewijs van tumorrecidief of metastasen bij basisonderzoek.

Exclusiecriteria:

1. Pathologische diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC), intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) of hilair cholangiocarcinoom.
2. Onvolledige tumorresectie (niet-R0), of postoperatieve pathologie die een andere diagnose dan cHCC/CCA aangeeft.
3. Geschiedenis van of gelijktijdige andere maligniteiten, behalve genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals, carcinoma in situ van de borst, enz. Gelijktijdige auto-immuunziekten (bijv. auto-immuun leverziekte, systemische lupus erythematosus).
4. Child-Pugh-klasse B of C; geschiedenis of aanwezigheid van manifestaties van leverdecompensatie (bijv. ascites, hepatische encefalopathie, bovenste gastro-intestinale bloeding, enz.).
5. Bekende erfelijke of verworven bloeding- of tromboseneigingen, zoals hemofilie.
6. Aanwezigheid van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 2 maanden vóór deelname aan de studie.
7. Myocardischemie van graad II of hoger, myocardinfarct of slecht gecontroleerde aritmieën (inclusief QTcF-interval ≥450 ms voor mannen of ≥470 ms voor vrouwen; QTc-interval berekend met Fridericia's formule). Hartinsufficiëntie van NYHA-klasse III-IV of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie.
8. Ernstige cardiopulmonale dysfunctie of ernstig nierfalen.
9. Geschiedenis van trombotische/embolische gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden, zoals cerebrovasculaire gebeurtenissen (inclusief voorbijgaande ischemische aanval) of longembolie.
10. Onvermogen om te slikken, chronische diarree of darmobstructie die de toediening en absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk beïnvloedt.
11. Onbehandelde actieve hepatitis (Hepatitis B: HBsAg-positief met abnormale leverfunctie en HBV-DNA ≥500 IU/mL; Hepatitis C: HCV-RNA-positief met abnormale leverfunctie).
12. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie.
13. Actieve infectie of onverklaarde koorts (>38,5°C) die optreedt tijdens de screeningsperiode of vóór de eerste dosis.
14. Ontvangst van enig vaccin binnen 30 dagen vóór inclusie. Geplande of eerdere geschiedenis van allogene orgaan- of beenmergtransplantatie, inclusief levertransplantatie.
15. Geschiedenis of huidige aanwezigheid van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, ernstig verminderde longfunctie of andere aandoeningen die de detectie en het beheer van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren.
16. Hypertensie die niet goed kan worden gecontroleerd met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg).
17. Stollingsdysfunctie (PT >16s, APTT >43s, TT >21s, Fibrinogeen <2 g/L), bloedingneiging of lopende trombolytische of anticoagulantia-therapie.
18. Significante klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingneiging binnen 3 maanden vóór de eerste dosis, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer, baseline fecaal occult bloed ++ of hoger, of aanwezigheid van vasculitis.
19. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte (inclusief maar niet beperkt tot uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, vasculitis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, astma dat bronchodilatatoren vereist, enz.). Proefpersonen in een stabiele toestand die geen systemische immunosuppressieve therapie vereisen, zijn toegestaan.
20. Behoefte aan systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór toediening van het studiegeneesmiddel. Ingeademde of topische steroïden en bijniervervangingstherapie in doses >10 mg/dag prednison-equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
21. Eerdere behandeling met andere PD-1-antilichamen of andere immunotherapie gericht op PD-1/PD-L1. Bekende geschiedenis van ernstige allergie voor enig monoclonaal antilichaam, anti-angiogene doelgerichte geneesmiddelen, platinummiddelen, fluorouracil of enig bestanddeel van de studiegeneesmiddelen.
22. Behoefte aan langdurige anticoagulantia-therapie met warfarine of heparine; behoefte aan langdurige antitrombocyttherapie (aspirine ≥300 mg/dag of clopidogrel ≥75 mg/dag).
23. Bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope geneesmiddelen of drugsverslaving. Zwangere of zogende vrouwen.
24. Enige andere factor die door de onderzoeker als waarschijnlijk wordt beschouwd om tot vroegtijdige beëindiging van de studie te leiden, zoals andere ernstige ziekten, significante laboratoriumafwijkingen of begeleidende familiale of sociale factoren die de veiligheid van de proefpersoon of de verzameling van proefgegevens en -monsters kunnen beïnvloeden.