中期から低位直腸癌における高バイオアベイラビリティ・クルクミンの術前化学放射線療法としての第II相単群試験：腫瘍組織の統合的臨床・トランスレーショナル解析 (BCMRECRAD)

この第II相単腕臨床試験は、中下部直腸腺癌患者において、新補助化学放射線療法（nCRT）と同時に高バイオアベイラビリティ・クルクミン（BCM-95®）を投与した場合の安全性、忍容性、および治療効果を調査します。 本研究は、長庚記念病院林口院区（台湾）でIRBの承認を得て、Good Clinical Practice（GCP）ガイドラインに従って設計・実施されます。

科学的背景と理論的根拠

クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、ウコンから抽出された疎水性ポリフェノールであり、NF-κB、STAT3、COX-2、および複数の細胞シグナル伝達経路の抑制を介して、広範な抗炎症、抗酸化、および抗腫瘍作用を示します。 前臨床モデルでは、クルクミンは放射線誘発性のNF-κB活性化を抑制し、大腸癌細胞株の放射線感受性を増強する一方で、酸化ストレスおよび小胞体ストレスを緩和することにより、正常な腸上皮をイリノテカン誘発性粘膜損傷から保護します。 優れた経口安全性（FDA GRAS通知番号686）にもかかわらず、従来のクルクミンは、溶解度の低さと急速な代謝により、全身的なバイオアベイラビリティが極めて低いという問題があります。

BCM-95®クルクミンは、95％のクルクミノイドとウコン精油を組み合わせた特許製剤であり、標準的なクルクミンと比較して吸収が約7倍向上します。 腫瘍組織の放射線感受性を高め、正常粘膜を保護するという二重の能力を考慮すると、BCM-95®クルクミンは、放射線誘発性腸炎を軽減し、nCRT後の腫瘍退縮および病理学的完全奏効（pCR）率を向上させる可能性があります。

目的

主要目的：経口BCM-95®クルクミンが、nCRT中の放射線誘発性消化管毒性、特にグレード≥3の直腸炎／腸炎の発生率および重症度を減少させられるかどうかを評価すること。

副次的目的：治療反応（臨床的および病理学的CR率、腫瘍退縮度）、治療完了率、および生活の質指標の改善を評価すること。さらに、腫瘍および血液検体のトランスレーショナル解析を通じて、抗がん作用および免疫調節メカニズムを探索すること。

試験概要

ステージII-III（中下部）直腸腺癌の患者72名が、標準的な長期コースnCRT（50.4 Gyを28分割、同時フッ化ピリミジン系化学療法）または同等の短期コース放射線療法＋化学療法に加えて、経口BCM-95®クルクミン3 g/日を投与されます。 治療は化学療法と同時に開始され、nCRT全期間を通じて継続されます。 フォローアップには、臨床反応に基づく外科的切除またはウォッチアンドウェイト戦略が含まれます。

各参加者は以下の一連の評価を受けます：

ベースライン：病歴、大腸内視鏡検査、骨盤MRI、CT病期分類、検査プロファイル、CEA。

治療中：隔週の血液学および生化学検査。有害事象評価（CTCAE v5.0、RTOG/EORTC基準）。

放射線療法後（2-3週間）：急性直腸炎を定量化するためのウィーン直腸鏡スコアで評価された大腸内視鏡検査。

nCRT完了時：臨床反応評価のための骨盤MRIおよび大腸内視鏡検査。

手術またはウォッチアンドウェイト：pCRおよび腫瘍退縮度のための組織病理学的検査。

トランスレーショナル研究には、対になった腫瘍および隣接粘膜（治療前、放射線療法後、CRT後）の多重免疫組織化学、末梢血分析（免疫細胞表現型解析：BD FACSymphonyパネル、サイトカインプロファイリング：MILLIPLEXアレイ、循環腫瘍DNA（ctDNA）モニタリング）が含まれます。 これらの研究は、分子的および免疫的変化と臨床転帰との相関を明らかにすることを目的としています。

先行コホート（安全性リードイン）

本格的な募集に先立ち、6名の患者を登録する先行段階が実施されます。 用量制限毒性（DLT）には、グレード≥3の非血液学的有害事象（予想される悪心／嘔吐を除く）、ALT/AST > 3×ULN（確認済み）または任意の時点で> 5×ULN、ビリルビン > 2×ULNかつ肝酵素上昇、グレード4の血液学的毒性 > 7日間、または治療中断を必要とする任意の毒性 > 2週間が含まれます。 DLTが6名中≤1名で発生した場合、試験は第II相本格登録（n = 72）に進みます。

エンドポイント

主要エンドポイント：NCI CTCAE v5.0およびRTOG/EORTC基準で評価されたグレード≥3の消化管毒性（腸炎／直腸炎）の発生率。

副次エンドポイント：（1）ウィーン直腸鏡スコア。（2）治療中の任意のグレードIII有害事象。（3）臨床的CR率（RECIST v1.1）。（4）病理学的CR率。（5）治療完了率。

探索的エンドポイント：3年疾患関連失敗率、5年全生存率、および分子的／免疫学的相関。

統計的考察

サンプルサイズ（n = 72、評価可能64名）は、正確な1標本比率検定（検出力80％、α = 0.05）により、急性放射線直腸炎の15％絶対減少（30％→15％）を検出するために計算されました。 有効性および安全性解析はintent-to-treat原則に従います。 カテゴリ変数はχ²またはFisherの正確検定で、連続変数はt検定またはMann-Whitney U検定で、生存率はKaplan-Meier法およびログランク検定（両側p < 0.05）で分析されます。 解析はSPSS v24で実施されます。

安全性モニタリングと倫理

安全性は、隔週の検査および有害事象文書化を通じて継続的に評価されます。 ALT/AST > 3×ULNの場合、クルクミンは回復まで中断されます。 重篤な有害事象（SAE）は、施設の方針に従って長庚IRBに報告されます。 本研究はヘルシンキ宣言およびGCP基準に従います。 すべての参加者は文書によるインフォームドコンセントを提供します。 機密性はコード化された識別子により維持され、データアクセスは承認された研究者に制限されます。

データおよび安全性モニタリング計画（DSMP）

3か月ごとの登録レビュー（主任研究者）。

四半期ごとのSAEレビュー（安全性担当官）。

月次プロトコル逸脱監査（臨床研究コーディネーター）。

継続的なデータ完全性チェック（データマネージャー）。 すべての所見はスポンサーおよびIRBに報告されます。

予想される影響

本研究は、高バイオアベイラビリティ・クルクミンが、直腸癌における新補助化学放射線療法への安全な補助療法としての可能性について、臨床的および分子的証拠を提供します。治療関連毒性の軽減と腫瘍反応および長期腫瘍学的転帰の向上という二重の目標を持ちます。 有益性が証明された場合、クルクミンは、多様体療法を受ける直腸癌患者の忍容性および生活の質を改善するための、費用効果が高く、自然由来で、容易に実施可能な補助戦略となる可能性があります。